研究Discovery Saga

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【情報学】人間情報学：ノイズ除去／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

【情報学】情報学フロンティア：位置情報／エビゲノムを含む研究件

【情報学】情報学フロンティア：ヒストン修飾・オープンクロマチン／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【情報学】情報学フロンティア：エンハンサープロモーター相互作用／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【情報学】情報学フロンティア：ディープラーニング／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【情報学】情報学フロンティア：機械学習／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【情報学】情報学フロンティア：機能エンリッチメント／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【情報学】情報学フロンティア：深層学習／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【情報学】情報学フロンティア：クロマチン相互作用／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【複合領域】科学教育・教育工学：精神発達遅滞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【複合領域】健康・スポーツ科学：ステムセルエイジング／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【複合領域】健康・スポーツ科学：CNV ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【複合領域】健康・スポーツ科学：発展／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【複合領域】生活科学：epigenome ／エビゲノムを含む研究件

❏発達期での食品ポリフェノール摂取による生体調節制御に関わるエピゲノム解析(20H01623)

【研究代表者】阿部啓子地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所, 「次世代ライフサイエンス技術開発」プロジェクト, 研究顧問 (10151094)

【キーワード】epigenome / ポリフェノール / エピゲノム / 発達期

【複合領域】一般理論：乳房／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【環境学】環境解析学：ゲノムネットワーク／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【環境学】環境解析学：内分泌かく乱／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【環境学】環境解析学：内分泌かく乱化学物質／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【環境学】環境解析学：環境化学物質／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】環境化学物質 / 脳発達 / エピジェネティクス / メタボローム / miRNA (他6件)

【概要】本研究の目的は、周産期化学物質曝露により引き起こされる成長後の脳機能異常の発生メカニズムの解明である。目的達成に向け、本年度は①周産期化学物質曝露による成長後の異常を引き起こす素因の解明、②成長後の脳機能異常につながる素因の発生時期と保持、それに伴う遺伝子・タンパク発現と表現型の変化への影響の検証の2目標に関する研究を行った。 ①について、これまでに周産期甲状腺機能低下症マウスから明らかとなってい...

【環境学】環境解析学：甲状腺ホルモン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【環境学】環境保全学：モンゴル／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【環境学】環境保全学：アジア／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【化学】複合化学：ペプチドライブラリー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【化学】複合化学：DNA修飾／エビゲノムを含む研究件

【概要】DNAのメチル化やヒストン修飾に代表されるクロマチンの構造変化は、エピジェネティックに遺伝子発現を調節し、発生や分化、疾患などの高次生命現象と密接に関わっている。本研究において我々は、高感度な質量分析法を駆使することでヒトおよびマウスのゲノム中からいくつかの新規DNA修飾体を見出した。そのうちの一つについて、化学構造を決定することに成功した。 ...

【化学】複合化学：SELEX ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA aptamers / histone modification / SELEX / MALDI-MS / ISET (他9件)

【概要】In this study, the development of new histone code analysis method was aimed by using aptamer based chromatin-affinity purification-mass spectrometry. First of all, three different histone modificatio...

【化学】複合化学：糖化学／エビゲノムを含む研究件

【概要】DNAのメチル化やヒストン修飾に代表されるクロマチンの構造変化は、エピジェネティックに遺伝子発現を調節し、発生や分化、疾患などの高次生命現象と密接に関わっている。本研究において我々は、高感度な質量分析法を駆使することでヒトおよびマウスのゲノム中からいくつかの新規DNA修飾体を見出した。そのうちの一つについて、化学構造を決定することに成功した。 ...

【化学】複合化学：脱メチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【生物学】生物学：精子クロマチン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：精子ヒストン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：精子残存ヒストン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：精子特異的ヒストン切断／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：経世代効果／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：切断型ヒストン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：Pparg ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【生物学】生物学：マススペクトロメトリー／エビゲノムを含む研究件

【概要】DNAのメチル化やヒストン修飾に代表されるクロマチンの構造変化は、エピジェネティックに遺伝子発現を調節し、発生や分化、疾患などの高次生命現象と密接に関わっている。本研究において我々は、高感度な質量分析法を駆使することでヒトおよびマウスのゲノム中からいくつかの新規DNA修飾体を見出した。そのうちの一つについて、化学構造を決定することに成功した。 ...

【生物学】生物学：クロマチン再構成／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【生物学】生物学：H3K9 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：XY body ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【生物学】生物学：糖脂質代謝／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：糖脂質代謝調節／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：Jhdm2a ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：JMJD1A ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：Jmjdla ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：抑制修飾／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【生物学】生物学：不可逆的増殖停止／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【生物学】生物学：HepG2細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【生物学】生物学：悪性化／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【概要】神経膠腫（グリオーマ）発生機構のうちエピゲノム制御の異常に起因するものに焦点をあて、DNAメチル化制御異常に伴うハイドロキシメチルシトシン(5-hmc)の変化をOxidative Bisulfite(OxBS)法にて測定した。特にIDH遺伝子変異をもつグリオーマの悪性転化時の変化を解析したところ、悪性転化と関連した能動的脱メチル化領域が同定された。また、さらなる解析により、この能動的脱メチル化が共...

【生物学】生物学：リプログラミンング／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【生物学】生物学：ChIP ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【生物学】生物学：オープンクロマチン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【生物学】生物学：心臓再生／エビゲノムを含む研究件

❏心臓再生過程における転写環境の再編成(24657150)

【研究代表者】竹内純東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (10451999)

【研究期間】2012

【キーワード】心臓再生 / エピゲノム / ChIP-seq / 器官形成

【概要】哺乳類の心臓が再生不可能と考えられていたが、マウス新生児数日以内ならば心筋のみならず心機能も回復する。スクリーニングを行なった結果、興味深いことに、既知のクロマチン因子群が心筋誘導時に発現し成体後に減少することを見出した。クロマチン因子であるBrg1-Baf60cの心臓特異的強制発現系(BAF-TG)マウスを作製しMI(心筋梗塞)を発症させたところ、対照マウスとの比較結果から線維化が抑制され予後回...

【生物学】生物学：クロマチン3次元構造／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【生物学】生物学：アクチン重合／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【生物学】生物学：KRAB-ZFP ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【生物学】生物学：生殖系列／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【生物学】生物学：イピゲノム／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【生物学】生物学：細胞種特異的遺伝子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【生物学】生物学：細胞分化誘導／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【生物学】生物学：DNAメチローム／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【生物学】生物学：強制発現誘導系／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【生物学】基礎生物学：ヒストンH1 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：再プログラム／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【生物学】基礎生物学：インシュレーター／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【生物学】基礎生物学：piRNA ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖細胞 / エピジェネティクス / クロマチン / トランスポゾン / Piwi (他8件)

【概要】哺乳類生殖エピゲノム形成機構の解析を行い、マウスゴノサイト期にメガベースサイズのクロマチン領域がダイナミックに変動することを見出しDAD (Differentially accessible domain) と名付けた。DADの形成に伴いその領域内のヒストンの修飾とDNAのメチル化が変化すること、さらに、DAD領域に存在する転移因子の転写が活性化されることを見出した。一方、ハムスターのPIWI遺伝...

【生物学】基礎生物学：Piwi ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖細胞 / エピジェネティクス / クロマチン / トランスポゾン / Piwi (他8件)

【概要】哺乳類生殖エピゲノム形成機構の解析を行い、マウスゴノサイト期にメガベースサイズのクロマチン領域がダイナミックに変動することを見出しDAD (Differentially accessible domain) と名付けた。DADの形成に伴いその領域内のヒストンの修飾とDNAのメチル化が変化すること、さらに、DAD領域に存在する転移因子の転写が活性化されることを見出した。一方、ハムスターのPIWI遺伝...

【生物学】基礎生物学：常染色体／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：組織依存／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：Deep-RACE ／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【生物学】基礎生物学：DNAメチル化プロフィール／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：ホルモン依存／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：機能ゲノミクス／エビゲノムを含む研究件

【概要】網羅的なゲノム・エピゲノム解析技術を確立するともに、癌細胞における転写制御の異常に関する統合的解析を行った。増殖、分化に関わる転写因子の標的分子の同定に加えて、ヒストン修飾、DNAメチル化、クロマチンアクセスなどエピゲノム修飾が分化や細胞老化プロセス,ウイルス感染においてダイナミックに変動することが明らかとなった。一方、肝細胞癌、膵癌をはじめとするがん細胞ゲノムに生じた体細胞変異を同定した。 ...

【生物学】基礎生物学：T-DMR ／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：グルコース代謝／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 (他12件)

【概要】分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合...

【生物学】基礎生物学：ナノCAGE ／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【生物学】基礎生物学：クロマチン免疫沈降／エビゲノムを含む研究件

【概要】網羅的なゲノム・エピゲノム解析技術を確立するともに、癌細胞における転写制御の異常に関する統合的解析を行った。増殖、分化に関わる転写因子の標的分子の同定に加えて、ヒストン修飾、DNAメチル化、クロマチンアクセスなどエピゲノム修飾が分化や細胞老化プロセス,ウイルス感染においてダイナミックに変動することが明らかとなった。一方、肝細胞癌、膵癌をはじめとするがん細胞ゲノムに生じた体細胞変異を同定した。 ...

【生物学】基礎生物学：ゲノム発現／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 (他12件)

【概要】分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合...

【生物学】基礎生物学：性依存性／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：性差DNAメチル化領域／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【生物学】基礎生物学：遺伝子発現機構／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【生物学】基礎生物学：RNAサイレンシング／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖細胞 / エピジェネティクス / クロマチン / トランスポゾン / Piwi (他8件)

【概要】哺乳類生殖エピゲノム形成機構の解析を行い、マウスゴノサイト期にメガベースサイズのクロマチン領域がダイナミックに変動することを見出しDAD (Differentially accessible domain) と名付けた。DADの形成に伴いその領域内のヒストンの修飾とDNAのメチル化が変化すること、さらに、DAD領域に存在する転移因子の転写が活性化されることを見出した。一方、ハムスターのPIWI遺伝...

【生物学】基礎生物学：器官形成／エビゲノムを含む研究件

❏心臓再生過程における転写環境の再編成(24657150)

【研究代表者】竹内純東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (10451999)

【研究期間】2012

【キーワード】心臓再生 / エピゲノム / ChIP-seq / 器官形成

【概要】哺乳類の心臓が再生不可能と考えられていたが、マウス新生児数日以内ならば心筋のみならず心機能も回復する。スクリーニングを行なった結果、興味深いことに、既知のクロマチン因子群が心筋誘導時に発現し成体後に減少することを見出した。クロマチン因子であるBrg1-Baf60cの心臓特異的強制発現系(BAF-TG)マウスを作製しMI(心筋梗塞)を発症させたところ、対照マウスとの比較結果から線維化が抑制され予後回...

【生物学】基礎生物学：RNA発現／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【生物学】基礎生物学：ゲノム進化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【生物学】基礎生物学：表現型可塑性／エビゲノムを含む研究件

【概要】同じゲノムの個体が種々の表現型を示す表現型の可塑性は、生物全体に見られる現象であるが、その機構はわかっていない。本研究では、表現型可塑性が武器形質に見られる昆虫オオツノコクヌストモドキを用いて、発生時の栄養と武器形質を結びつけるエピゲノム分子機構を明らかにした。RNA-seqにより未同定のエピゲノム因子を多数同定し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)などの遺伝子をノックダウンしたところ、大顎形質...

【生物学】基礎生物学：分化調節／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

【生物学】基礎生物学：初期発生／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【生物学】基礎生物学：減数分裂／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / ヒストン修飾 / 後生遺伝学 / ストレス応答 / ノンコーディングRNA (他14件)

【概要】分裂酵母M26/CRE 配列の周辺におけるヒストン修飾やクロマチン再編成に関わる因子を数種同定し、それらの欠失変異株について、種々のストレスに対する感受性やヒストン修飾における役割を解明した。さらに、グルコース飢餓時に転写が活性化する分裂酵母fbp1+遺伝子座におけるクロマチン再編成に、mRNA 型の長鎖ノンコーディングRNA のカスケード転写が関わることを見出し、ノンコーディングRNA を介した...

【生物学】人類学：核ゲノム／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【生物学】人類学：脊椎動物／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【生物学】人類学：進化／エビゲノムを含む研究件

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【生物学】人類学：多様性／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【生物学】人類学：性染色体／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【工学】機械工学：細胞成熟／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【工学】機械工学：セブラフィッシュ／エビゲノムを含む研究件

❏エピジェネティックなDNA損傷履歴蓄積と老化(22K11799)

【工学】プロセス・化学工学：ヒストン／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】太田翔東京大学, 医科学研究所, 助教 (70837541)

【キーワード】ヒストン / エピゲノム / DNA損傷 / 老化

❏エピゲノム操作が可能な化学触媒の開発(21H02074)

【研究期間】2021-04-01 - 2025-03-31

【研究代表者】川島茂裕東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (40508115)

【キーワード】触媒 / エピゲノム / ヒストン / アシル化 / クロマチン

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【工学】プロセス・化学工学：MALDI-MS ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA aptamers / histone modification / SELEX / MALDI-MS / ISET (他9件)

【概要】In this study, the development of new histone code analysis method was aimed by using aptamer based chromatin-affinity purification-mass spectrometry. First of all, three different histone modificatio...

【工学】プロセス・化学工学：MIK-MS ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA aptamers / histone modification / SELEX / MALDI-MS / ISET (他9件)

【概要】In this study, the development of new histone code analysis method was aimed by using aptamer based chromatin-affinity purification-mass spectrometry. First of all, three different histone modificatio...

【工学】プロセス・化学工学：DNAアプタマー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA aptamers / histone modification / SELEX / MALDI-MS / ISET (他9件)

【概要】In this study, the development of new histone code analysis method was aimed by using aptamer based chromatin-affinity purification-mass spectrometry. First of all, three different histone modificatio...

【工学】プロセス・化学工学：ISET ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA aptamers / histone modification / SELEX / MALDI-MS / ISET (他9件)

【概要】In this study, the development of new histone code analysis method was aimed by using aptamer based chromatin-affinity purification-mass spectrometry. First of all, three different histone modificatio...

【工学】土木工学：遺伝子マーカー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【工学】総合工学：大規模解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

【総合生物】ゲノム科学：腫瘍内多様性／エビゲノムを含む研究件

❏悪性神経膠腫のゲノム・エピゲノム変化による腫瘍進化機構の解明と新規標的療法の開発(26293321)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【キーワード】悪性神経膠腫 / ゲノム / エピゲノム / 腫瘍内多様性 / 治療抵抗性

【概要】神経膠腫の悪性化機序を理解し、これに対応した治療戦略を構築するため、次世代シークエンサーなどを用いたオミクス解析技術を駆使し、再発・悪性転化を遂げた神経膠腫の初発・再発時の計122腫瘍検体の比較解析を行った。悪性転化に伴うメチル化の変化では、G-CIMPの特定のゲノムDAN領域の脱メチルが特徴的であった。これら脱メチル化領域は遺伝子の転写調整には無関係である部位に多かった。悪性化に伴い発現変化して...

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【総合生物】ゲノム科学：酸化的脱メチル化過程／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【総合生物】ゲノム科学：ドライバー変異／エビゲノムを含む研究件

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【総合生物】ゲノム科学：H3K36トリメチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【総合生物】ゲノム科学：姉妹染色体／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / 染色体構造 / コヒーシン / アセチル化 / ChIP-seq (他7件)

【概要】ESCO1は、酵素ドメインを含まないN末領域にクロマチン及びPDS5に結合する領域が存在し、この結合を介してコヒーシンのアセチル化を行っていた。ESCO1の染色体上の局在は、腕部に存在するコヒーシンの結合領域と完全に一致し、その領域でアセチル化を引き起こしていた。一方、ESCO2は、S期のみに存在し、コヒーシンアセチル化をMCMを含む複製装置を介して行っており、ヒトにおいても、酵母やアフリカツメガ...

【総合生物】ゲノム科学：RNAポリメレース／エビゲノムを含む研究件

❏炎症刺激で駆動する転写の波における転写ファクトリーとエピゲノム修飾相互作用の解析(22310117)

【キーワード】RNA ポリメレース / TNFα / ヒストン修飾 / 内皮細胞 / 転写 (他9件)

【概要】本研究において、我々は動脈硬化初期病変のモデルである炎症性刺激によって刺激した内皮細胞における遺伝子発現の誘導と収束のメカニズムを研究した。誘導された転写におけるRNA産生を詳細に観察し、RNAポリメレースII(PolII)の局在変化を経時的に観測したところ、刺激が加わるとmRNA産生に先立って、組織化されたPolIIによる転写が転写開始点から遺伝子終末まで進行していた。この時転写誘導される代表的...

【総合生物】ゲノム科学：転写伸長／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【総合生物】ゲノム科学：RNAポリメレースII ／エビゲノムを含む研究件

❏炎症刺激で駆動する転写の波における転写ファクトリーとエピゲノム修飾相互作用の解析(22310117)

【キーワード】RNA ポリメレース / TNFα / ヒストン修飾 / 内皮細胞 / 転写 (他9件)

【概要】本研究において、我々は動脈硬化初期病変のモデルである炎症性刺激によって刺激した内皮細胞における遺伝子発現の誘導と収束のメカニズムを研究した。誘導された転写におけるRNA産生を詳細に観察し、RNAポリメレースII(PolII)の局在変化を経時的に観測したところ、刺激が加わるとmRNA産生に先立って、組織化されたPolIIによる転写が転写開始点から遺伝子終末まで進行していた。この時転写誘導される代表的...

【総合生物】ゲノム科学：Spike-in解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

【総合生物】ゲノム科学：ゲノム立体構造／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

【総合生物】ゲノム科学：Hi-C法／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

【総合生物】ゲノム科学：IHECプロジェクト／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

【総合生物】ゲノム科学：22q11.2欠失症候群／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】ゲノム科学：ヒドロキシメチルウラシル／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【総合生物】ゲノム科学：染色体構造／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / 染色体構造 / コヒーシン / アセチル化 / ChIP-seq (他7件)

【概要】ESCO1は、酵素ドメインを含まないN末領域にクロマチン及びPDS5に結合する領域が存在し、この結合を介してコヒーシンのアセチル化を行っていた。ESCO1の染色体上の局在は、腕部に存在するコヒーシンの結合領域と完全に一致し、その領域でアセチル化を引き起こしていた。一方、ESCO2は、S期のみに存在し、コヒーシンアセチル化をMCMを含む複製装置を介して行っており、ヒトにおいても、酵母やアフリカツメガ...

【総合生物】ゲノム科学：Potocki-Lupski症候群／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】ゲノム科学：組み換え／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / ヒストン修飾 / 後生遺伝学 / ストレス応答 / ノンコーディングRNA (他14件)

【概要】分裂酵母M26/CRE 配列の周辺におけるヒストン修飾やクロマチン再編成に関わる因子を数種同定し、それらの欠失変異株について、種々のストレスに対する感受性やヒストン修飾における役割を解明した。さらに、グルコース飢餓時に転写が活性化する分裂酵母fbp1+遺伝子座におけるクロマチン再編成に、mRNA 型の長鎖ノンコーディングRNA のカスケード転写が関わることを見出し、ノンコーディングRNA を介した...

【総合生物】ゲノム科学：相同組み換え修復／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】乳癌 / エストロゲン / H2A.Z / H2A.X / エストロゲン受容体 (他7件)

【概要】エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中には,HBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連し、DNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, AT...

【総合生物】ゲノム科学：後生遺伝学／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / ヒストン修飾 / 後生遺伝学 / ストレス応答 / ノンコーディングRNA (他14件)

【概要】分裂酵母M26/CRE 配列の周辺におけるヒストン修飾やクロマチン再編成に関わる因子を数種同定し、それらの欠失変異株について、種々のストレスに対する感受性やヒストン修飾における役割を解明した。さらに、グルコース飢餓時に転写が活性化する分裂酵母fbp1+遺伝子座におけるクロマチン再編成に、mRNA 型の長鎖ノンコーディングRNA のカスケード転写が関わることを見出し、ノンコーディングRNA を介した...

【総合生物】ゲノム科学：Sotos症候群／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】ゲノム科学：GEMCA ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】ゲノム科学：網羅的DNAメチル化解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】ゲノム科学：ゲノム機能・発現／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ゲノム機能・発現 / ヒストンバリアント / H2A. Z / エピゲノム / ショウジョウバエ (他7件)

【概要】ヒストンバリアントH2A. Zの機能解析を目的として、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、H2A. Zと遺伝学的相互作用を示す遺伝子を複数同定した。さらに、同定された遺伝子の一つに着目し、H2A. Zとの相互作用について解析を行った。その結果、遺伝子プロモーター上で、H2A. Zと共局在する可能性があることが示唆された。 ...

【総合生物】ゲノム科学：g因子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】ゲノム科学：H2A.X ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】乳癌 / エストロゲン / H2A.Z / H2A.X / エストロゲン受容体 (他7件)

【概要】エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中には,HBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連し、DNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, AT...

【総合生物】ゲノム科学：H2A.Z ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】乳癌 / エストロゲン / H2A.Z / H2A.X / エストロゲン受容体 (他7件)

【概要】エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中には,HBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連し、DNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, AT...

【キーワード】ゲノム機能・発現 / ヒストンバリアント / H2A. Z / エピゲノム / ショウジョウバエ (他7件)

【概要】ヒストンバリアントH2A. Zの機能解析を目的として、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、H2A. Zと遺伝学的相互作用を示す遺伝子を複数同定した。さらに、同定された遺伝子の一つに着目し、H2A. Zとの相互作用について解析を行った。その結果、遺伝子プロモーター上で、H2A. Zと共局在する可能性があることが示唆された。 ...

【総合生物】ゲノム科学：IQ ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【総合生物】生体分子化学：ヒレ／エビゲノムを含む研究件

【総合生物】生体分子化学：レトロトランスポゾン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【総合生物】生体分子化学：生体機能関連物質／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生理活性物質 / ケミカルバイオロジー / 天然物有機化学 / 生体機能関連物質 / 細胞分化 (他7件)

【概要】マウスES細胞を用いたin vitro血管再構築系によって新たな血管新生阻害剤を見出し、それらを用いてES細胞から血管への分化過程を制御するメカニズム解明につながるような知見を得ることを目的に研究を行った。研究代表者が見出した血管新生阻害剤であるアズマミドについてはマウスiPS細胞を用いて血管新生阻害活性を評価したところ、ES細胞を用いた場合と同様に血管新生阻害活性を認め、iPS細胞を用いた血管再...

【総合生物】生体分子化学：天然物有機化学／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生理活性物質 / ケミカルバイオロジー / 天然物有機化学 / 生体機能関連物質 / 細胞分化 (他7件)

【概要】マウスES細胞を用いたin vitro血管再構築系によって新たな血管新生阻害剤を見出し、それらを用いてES細胞から血管への分化過程を制御するメカニズム解明につながるような知見を得ることを目的に研究を行った。研究代表者が見出した血管新生阻害剤であるアズマミドについてはマウスiPS細胞を用いて血管新生阻害活性を評価したところ、ES細胞を用いた場合と同様に血管新生阻害活性を認め、iPS細胞を用いた血管再...

【総合生物】生体分子化学：ナノポアシークエンス／エビゲノムを含む研究件

❏微量サンプルからの長鎖全ゲノムメチル化解析手法の開発(21K15074)

【研究代表者】関真秀東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (90749326)

【キーワード】DNAメチル化 / エピジェネティクス / ナノポアシークエンサー / エピゲノム

【概要】ヒト乳がん細胞株において、Enzymatic Methyl seq (EM-seq)による塩基変換とナノポアシークエンスを組み合わせた微量DNAから実施可能な全ゲノム長鎖DNAメチル化解析法nanoEMの開発を行った。また、塩基変換を用いた長鎖DNAメチル化解析のための実用的なパイプラインが存在しなかったため、データ解析パイプラインの開発についても行った。ショートリードのBisulfite-seq...

【総合生物】生体分子化学：紫外線吸収物質／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【総合生物】生体分子化学：ヒストンアシル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【総合生物】生体医工学・生体材料学：褐色脂肪細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【総合生物】生体医工学・生体材料学：シェアストレス／エビゲノムを含む研究件

❏拍動流等によるくも膜細胞の造血能誘導における分子メカニズムの解明(19K22679)

【キーワード】くも膜 / シェアストレス / エピゲノム / 幹細胞

【概要】初代培養したラットクモ膜細胞を致死的放射線被ばくしたラットに静脈投与した結果、全例が1年以上生存し、くも膜組織における造血能の可能性が示唆されたことから、ヒト初代培養クモ膜細胞を用い、混合培養装置下に拍動流刺激を加えたところ、造血能関連遺伝子群が誘導された。この結果を踏まえ、力学的刺激を中心とした分化誘導環境下での分子メカニズムを解明するための実験系を確立した。この実験系で得られたヒト培養くも膜細...

【総合生物】生体医工学・生体材料学：遺伝子転写／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【総合生物】神経科学：発達期／エビゲノムを含む研究件

❏発達期での食品ポリフェノール摂取による生体調節制御に関わるエピゲノム解析(20H01623)

【研究代表者】阿部啓子地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所, 「次世代ライフサイエンス技術開発」プロジェクト, 研究顧問 (10151094)

【キーワード】epigenome / ポリフェノール / エピゲノム / 発達期

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【総合生物】神経科学：ChIPシークエンス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【キーワード】ChIP-seq法 / Hi-C法 / 大規模解析 / エピゲノム / 品質評価 (他9件)

【概要】多数のChIP-seqサンプルを比較する大規模ChIP-seq解析では、細胞特異的なタンパク結合や、DNA結合におけるタンパク間の依存関係を捉えることができる。しかし微量細胞や生体組織など困難な条件下で調整されたサンプルはデータに強い偏りが発生する場合があり、従来法ではデータ補正も困難なため、現状では比較解析に含めることができない。本申請ではこれらの課題を克服すべく、効率的に同時解析可能な解析プロ...

❏心臓再生過程における転写環境の再編成(24657150)

【研究代表者】竹内純東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (10451999)

【研究期間】2012

【キーワード】心臓再生 / エピゲノム / ChIP-seq / 器官形成

【概要】哺乳類の心臓が再生不可能と考えられていたが、マウス新生児数日以内ならば心筋のみならず心機能も回復する。スクリーニングを行なった結果、興味深いことに、既知のクロマチン因子群が心筋誘導時に発現し成体後に減少することを見出した。クロマチン因子であるBrg1-Baf60cの心臓特異的強制発現系(BAF-TG)マウスを作製しMI(心筋梗塞)を発症させたところ、対照マウスとの比較結果から線維化が抑制され予後回...

【総合生物】神経科学：コヒーシン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / 染色体構造 / コヒーシン / アセチル化 / ChIP-seq (他7件)

【概要】ESCO1は、酵素ドメインを含まないN末領域にクロマチン及びPDS5に結合する領域が存在し、この結合を介してコヒーシンのアセチル化を行っていた。ESCO1の染色体上の局在は、腕部に存在するコヒーシンの結合領域と完全に一致し、その領域でアセチル化を引き起こしていた。一方、ESCO2は、S期のみに存在し、コヒーシンアセチル化をMCMを含む複製装置を介して行っており、ヒトにおいても、酵母やアフリカツメガ...

【総合生物】神経科学：脳発達／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】環境化学物質 / 脳発達 / エピジェネティクス / メタボローム / miRNA (他6件)

【概要】本研究の目的は、周産期化学物質曝露により引き起こされる成長後の脳機能異常の発生メカニズムの解明である。目的達成に向け、本年度は①周産期化学物質曝露による成長後の異常を引き起こす素因の解明、②成長後の脳機能異常につながる素因の発生時期と保持、それに伴う遺伝子・タンパク発現と表現型の変化への影響の検証の2目標に関する研究を行った。 ①について、これまでに周産期甲状腺機能低下症マウスから明らかとなってい...

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【総合生物】神経科学：1細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究では、ヒト多能性幹細胞から心筋細胞への分化各段階におけるクロマチン構造解析（オープンクロマチン領域の同定）及びシングルセル発現解析を行い、心筋分化を促進させる新規転写因子を同定し、また、新規転写因子が心筋細胞のクロマチン構造をどう変化させうるのかを、少数細胞を用いたChIP-seq解析およびシングルセル発現解析を用いることによって明らかにすることを目的とした。申請者は、改良版ATAC-seq...

【総合生物】神経科学：遺伝子クラスター／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【総合生物】実験動物学：腸内フローラ／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム修飾をマーカーとした腸内フローラにおける糖尿病合併症制御因子の探索(22K19136)

【キーワード】腸内フローラ / 腸内細菌叢 / エピゲノム / 糖尿病 / 血管障害

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【総合生物】実験動物学：機能性RNA ／エビゲノムを含む研究件

❏転写後レベルでのエピジェネティックな遺伝子調節機構と発癌における役割(22300320)

【研究テーマ】発がん

【研究代表者】豊田実札幌医科大学, 医学部, 教授 (70270676)

【キーワード】エピゲノム / 転写 / ヒストン / 発癌 / 機能性RNA

【概要】DNAメチル化やヒストン修飾異常は癌関連遺伝子の不活化に重要な役割を果たし、転写の開始反応を抑制するとされているが、遺伝子プロモーター以外の遺伝子発現制御機構に関しては未知の点が多い。本研究では、転写伸長反応など転写後レベルの遺伝子発現制御におけるDNAメチル化およびヒストン修飾の役割について明らかにすることを目的とする。本年度は、メチル化シトシン結合タンパク、及びヒストンH3K4、K9、K27、...

【総合生物】実験動物学：トランスポゾン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】トランスポゾン / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / シロイヌナズナ (他7件)

【概要】課題１「遺伝子内抗抑制修飾はどのように制御され、どのように表現型に貢献するか」抑制修飾に必要な因子の変異体にその因子を相補することにより、抑制修飾確立に必要な因子を検出する系を構築し、これを用いて、CGサイトのメチル化とヒストンH2Aのバリアントが抗抑制に影響することを示唆する結果を得ていた（To et al 2020 Nature Plants）。CGメチル化酵素の変異体を用いることで、この修飾...

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

❏抑制と抗抑制によるエピゲノム動態制御機構の解明(26221105)

【研究期間】2014-05-30 - 2019-03-31

【研究代表者】角谷徹仁国立遺伝学研究所, 遺伝メカニズム研究系, 教授 (20332174)

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / トランスポゾン / エピジェネティック (他8件)

【概要】シロイヌナズナの遺伝子における抗抑制に働くヒストン脱メチル化酵素遺伝子IBM1の変異体と、ibm変異による発生異常をサプレスする変異であるldl2 のエピゲノム解析により、エピゲノム分化における遺伝子内H3K4me1の重要性を示した。また、低メチル化変異体の遺伝解析から、ゲノム全体での抑制クロマチンを制御する負のフィードバック機構の存在を示した(Ito et al 2015)。さらに、配列特異的に...

【総合生物】実験動物学：行動解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【農学】農芸化学：プレボテラ／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【農学】農芸化学：バクテロイデス／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【農学】農芸化学：ヒドロキシメチルシトシン／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【農学】農芸化学：妊娠期／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：腸内エコシステム／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【農学】農芸化学：腸内代謝産物／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【農学】農芸化学：エピジェノム／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：タンパク質栄養／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：食／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【農学】農芸化学：低タンパク質／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【農学】農芸化学：低タンパク質栄養／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：DNAマイクロアレイ解析／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：SHRSP ／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：マクロアレイ／エビゲノムを含む研究件

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【農学】農芸化学：免疫修飾因子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【農学】農芸化学：メタゲノミクス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【農学】農芸化学：胎児期／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【農学】農芸化学：メチルシトシン／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【農学】農芸化学：メチローム／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【農学】農芸化学：統合オミクス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【農学】生産環境農学：ゲノム構造／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / 染色体構造 / コヒーシン / アセチル化 / ChIP-seq (他7件)

【概要】ESCO1は、酵素ドメインを含まないN末領域にクロマチン及びPDS5に結合する領域が存在し、この結合を介してコヒーシンのアセチル化を行っていた。ESCO1の染色体上の局在は、腕部に存在するコヒーシンの結合領域と完全に一致し、その領域でアセチル化を引き起こしていた。一方、ESCO2は、S期のみに存在し、コヒーシンアセチル化をMCMを含む複製装置を介して行っており、ヒトにおいても、酵母やアフリカツメガ...

【農学】生産環境農学：ポリフェノール／エビゲノムを含む研究件

❏発達期での食品ポリフェノール摂取による生体調節制御に関わるエピゲノム解析(20H01623)

【研究代表者】阿部啓子地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所, 「次世代ライフサイエンス技術開発」プロジェクト, 研究顧問 (10151094)

【キーワード】epigenome / ポリフェノール / エピゲノム / 発達期

【農学】境界農学：生殖細胞形成／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【農学】境界農学：ヒストンバリアント／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【キーワード】ゲノム機能・発現 / ヒストンバリアント / H2A. Z / エピゲノム / ショウジョウバエ (他7件)

【概要】ヒストンバリアントH2A. Zの機能解析を目的として、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、H2A. Zと遺伝学的相互作用を示す遺伝子を複数同定した。さらに、同定された遺伝子の一つに着目し、H2A. Zとの相互作用について解析を行った。その結果、遺伝子プロモーター上で、H2A. Zと共局在する可能性があることが示唆された。 ...

【農学】境界農学：シロイヌナズナ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】トランスポゾン / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / シロイヌナズナ (他7件)

【概要】課題１「遺伝子内抗抑制修飾はどのように制御され、どのように表現型に貢献するか」抑制修飾に必要な因子の変異体にその因子を相補することにより、抑制修飾確立に必要な因子を検出する系を構築し、これを用いて、CGサイトのメチル化とヒストンH2Aのバリアントが抗抑制に影響することを示唆する結果を得ていた（To et al 2020 Nature Plants）。CGメチル化酵素の変異体を用いることで、この修飾...

❏抑制と抗抑制によるエピゲノム動態制御機構の解明(26221105)

【研究期間】2014-05-30 - 2019-03-31

【研究代表者】角谷徹仁国立遺伝学研究所, 遺伝メカニズム研究系, 教授 (20332174)

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / トランスポゾン / エピジェネティック (他8件)

【概要】シロイヌナズナの遺伝子における抗抑制に働くヒストン脱メチル化酵素遺伝子IBM1の変異体と、ibm変異による発生異常をサプレスする変異であるldl2 のエピゲノム解析により、エピゲノム分化における遺伝子内H3K4me1の重要性を示した。また、低メチル化変異体の遺伝解析から、ゲノム全体での抑制クロマチンを制御する負のフィードバック機構の存在を示した(Ito et al 2015)。さらに、配列特異的に...

【農学】境界農学：摂食／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【農学】動物生命科学：ウイルス性肝炎／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【農学】動物生命科学：細胞周期停止／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【農学】動物生命科学：ホスファターゼ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【農学】動物生命科学：メトホルミン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【農学】動物生命科学：内在性レトロウイルス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【農学】動物生命科学：顆粒層細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【農学】動物生命科学：繁殖障害／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【農学】動物生命科学：応用動物／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【農学】動物生命科学：クロマチン構造／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究では、ヒト多能性幹細胞から心筋細胞への分化各段階におけるクロマチン構造解析（オープンクロマチン領域の同定）及びシングルセル発現解析を行い、心筋分化を促進させる新規転写因子を同定し、また、新規転写因子が心筋細胞のクロマチン構造をどう変化させうるのかを、少数細胞を用いたChIP-seq解析およびシングルセル発現解析を用いることによって明らかにすることを目的とした。申請者は、改良版ATAC-seq...

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【農学】動物生命科学：家畜繁殖／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【農学】森林圏科学：植物／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【農学】水圏応用科学：インドネシア／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【農学】水圏応用科学：渦鞭毛藻／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【農学】水圏応用科学：褐虫藻／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【農学】水圏応用科学：さんご／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【医歯薬学】基礎医学：熱産生／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【医歯薬学】基礎医学：UCP1 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【医歯薬学】基礎医学：アルコール性肝炎／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】基礎医学：純化細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】基礎医学：Pax7 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】基礎医学：エピジェネティクス解析／エビゲノムを含む研究件

❏NASHのゲノム網羅的DNAメチル化解析(17K15668)

【研究期間】2017-04-01 - 2018-03-31

【研究代表者】藏本純子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60571677)

【キーワード】非アルコール性脂肪性肝炎 / エピジェネティック解析 / DNAメチル化異常 / エピゲノム / DNAメチル化

【概要】本研究では、近年増加し肝細胞がんの前がん状態として着目されている非アルコール性脂肪性肝炎 (Nonalcoholic steatohepatitis [NASH])の臨床検体のエピジェネティック解析を基盤として、NASH特異的な発がんの分子機構の解明やNASHの発がんリスク評価指標の策定を目指す。病的肥満患者の減量手術中に、同意を得て採取されたNASHの組織所見を示す肝生検検体、大腸がん肝転移症...

【医歯薬学】基礎医学：エピドラッグ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【医歯薬学】基礎医学：臓器横断的／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】基礎医学：臓器共通性／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】基礎医学：臓器特異性／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】基礎医学：慢性肝炎／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】基礎医学：Ttn ／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】基礎医学：ICEマウス／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】基礎医学：サテライト細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】基礎医学：腸管上皮幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【医歯薬学】基礎医学：肝炎ウイルス／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】基礎医学：システム病理学／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】基礎医学：精巣腫瘍／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

【医歯薬学】基礎医学：精巣胚細胞腫瘍／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

【医歯薬学】基礎医学：セミノーマ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

【医歯薬学】基礎医学：前がん状態／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】基礎医学：cortactin ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】基礎医学：泌尿生殖器・内分泌／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】基礎医学：クリティカルエピゲノム／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】基礎医学：人体バイオリソース／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】基礎医学：胎児性がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

【医歯薬学】基礎医学：スプライシング異常／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】基礎医学：細部周期／エビゲノムを含む研究件

【概要】正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症...

【医歯薬学】基礎医学：精子幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖細胞 / 幹細胞 / エピゲノム / 精子幹細胞 / エピジェネティクス (他6件)

【概要】個体の一生涯、精子幹細胞が、精子産生を支持する。これまで、精子幹細胞の同定や性状解析には、特異的に発現する転写因子や受容体、分泌蛋白分子の解析が中心であった。しかし、幹細胞の分化制御機構に、近年急速に解析が進行し、様々な新知見が得られているエピジェネティクス制御機構がどのように関わっているのか、その多くは未だ明らかとなっていない。私どもは、これまで幾つかのエピジェネティックな因子が、精子幹細胞の分...

【医歯薬学】基礎医学：分子診断／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】前立腺癌 / アンドロゲン / エストロゲン / ドセタキセル / エピゲノム (他7件)

【概要】LNCaP、VCaPでアンドロゲン応答性を有するlncRNAであるPOTEFを同定し、POTEF-AS (anti sense)1はPOTEF遺伝子のアンチセンス領域にアンドロゲン依存的に発現が上昇しPOTEFを負に制御する。臨床検体でもPOTEF-AS1は発現が上昇していた。POTEF-AS1Toll-like 受容体関連シグナルを抑制して腫瘍増殖に寄与していた。TRIMファミリーの解析、アンド...

【医歯薬学】基礎医学：PPAR_Y ／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】基礎医学：ssカテニン／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】基礎医学：標的遺伝子のゲノムワイド解析／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】基礎医学：細胞初期化／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【医歯薬学】基礎医学：ヘテロクロマチン／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】基礎医学：生殖細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖細胞 / 幹細胞 / エピゲノム / 精子幹細胞 / エピジェネティクス (他6件)

【概要】個体の一生涯、精子幹細胞が、精子産生を支持する。これまで、精子幹細胞の同定や性状解析には、特異的に発現する転写因子や受容体、分泌蛋白分子の解析が中心であった。しかし、幹細胞の分化制御機構に、近年急速に解析が進行し、様々な新知見が得られているエピジェネティクス制御機構がどのように関わっているのか、その多くは未だ明らかとなっていない。私どもは、これまで幾つかのエピジェネティックな因子が、精子幹細胞の分...

【キーワード】生殖細胞 / エピジェネティクス / クロマチン / トランスポゾン / Piwi (他8件)

【概要】哺乳類生殖エピゲノム形成機構の解析を行い、マウスゴノサイト期にメガベースサイズのクロマチン領域がダイナミックに変動することを見出しDAD (Differentially accessible domain) と名付けた。DADの形成に伴いその領域内のヒストンの修飾とDNAのメチル化が変化すること、さらに、DAD領域に存在する転移因子の転写が活性化されることを見出した。一方、ハムスターのPIWI遺伝...

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【医歯薬学】基礎医学：始原生殖細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

【医歯薬学】基礎医学：自己免疫寛容／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【医歯薬学】基礎医学：酪酸／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】基礎医学：タンパク質翻訳後修飾／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【医歯薬学】基礎医学：化学触媒／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【医歯薬学】境界医学：メタボロゲノミクス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】内科系臨床医学：代謝腎臓病／エビゲノムを含む研究件

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【医歯薬学】内科系臨床医学：骨髄系腫瘍／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】内科系臨床医学：骨髄線維症／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】内科系臨床医学：CTCF ／エビゲノムを含む研究件

【概要】DNA損傷によるエピゲノム変化と老化誘導が可能なICE(Induced Changes in Epigenome)マウスでは３週間のDNA損傷誘導によって老化が加速され、筋力が低下する。網羅的遺伝子解析によってRPS28, RPS24などリボソーム遺伝子、ATP5k, Ndufa8, COX8などOXPHOS遺伝子、筋肉ミオシン遺伝子であるMyh7, Myh9遺伝子などが変化している。またこれらの...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【医歯薬学】内科系臨床医学：Runx1 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ポリコーム／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ポリコーム複合体／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】内科系臨床医学：治療抵抗性残存白血病／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】内科系臨床医学：TET2 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ゲノム異常／エビゲノムを含む研究件

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：自己複製能力／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】内科系臨床医学：メチル化解析／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】内科系臨床医学：リスク診断／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】金井弥栄慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00260315)

【キーワード】エピゲノム / エピゲノムワイド関連解析 (EWAS) / 膵がん / DNAメチル化 / エピゲノムワイド関連解析 (他6件)

【医歯薬学】内科系臨床医学：胆道・膵臓がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ATL ／エビゲノムを含む研究件

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：エピゲノムワイド関連解析 (EWAS) ／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】金井弥栄慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00260315)

【キーワード】エピゲノム / エピゲノムワイド関連解析 (EWAS) / 膵がん / DNAメチル化 / エピゲノムワイド関連解析 (他6件)

【医歯薬学】内科系臨床医学：DNAメチル化阻害剤／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】内科系臨床医学：DNAメチル基転移酵素(DNMT)阻害剤／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】内科系臨床医学：DNMT阻害剤／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】内科系臨床医学：脂肪肉腫／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肉腫 / 脂肪肉腫 / 脱分化型脂肪肉腫 / DNAメチル化 / 脱メチル化剤 (他8件)

【概要】脱分化型脂肪肉腫は成人に好発する高悪性度腫瘍である。今回我々は、高分化型/脱分化型脂肪肉腫に対するゲノム網羅的なDNAメチル化解析を行い、悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫では脂肪分化に関する遺伝子のDNAメチル化が悪性化に関与している可能性を見出した。本研究成果から、今後、脱分化型脂肪肉腫に対する新規治療戦略として脱メチル化剤治療が有用な可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：免疫調節薬／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム制御による薬剤抵抗性難治性造血器腫瘍の克服(22K07258)

【研究代表者】市川大樹慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (60462793)

【キーワード】多発性骨髄腫 / 免疫調節薬 / 薬剤耐性 / エピゲノム

【医歯薬学】内科系臨床医学：HDAC阻害剤／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】内科系臨床医学：脱メチル化剤／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肉腫 / 脂肪肉腫 / 脱分化型脂肪肉腫 / DNAメチル化 / 脱メチル化剤 (他8件)

【概要】脱分化型脂肪肉腫は成人に好発する高悪性度腫瘍である。今回我々は、高分化型/脱分化型脂肪肉腫に対するゲノム網羅的なDNAメチル化解析を行い、悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫では脂肪分化に関する遺伝子のDNAメチル化が悪性化に関与している可能性を見出した。本研究成果から、今後、脱分化型脂肪肉腫に対する新規治療戦略として脱メチル化剤治療が有用な可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：脱分化型脂肪肉腫／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肉腫 / 脂肪肉腫 / 脱分化型脂肪肉腫 / DNAメチル化 / 脱メチル化剤 (他8件)

【概要】脱分化型脂肪肉腫は成人に好発する高悪性度腫瘍である。今回我々は、高分化型/脱分化型脂肪肉腫に対するゲノム網羅的なDNAメチル化解析を行い、悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫では脂肪分化に関する遺伝子のDNAメチル化が悪性化に関与している可能性を見出した。本研究成果から、今後、脱分化型脂肪肉腫に対する新規治療戦略として脱メチル化剤治療が有用な可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：病態発生／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】内科系臨床医学：病態発生機構／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：シグナルネットワーク／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ミトコンドリア生合成 / マイトファジー / ミトコンドリア / シングルセル解析 / エピゲノム (他7件)

【概要】ミトコンドリアの分解と整合性の協調的制御機構の解明として、アンバイアスな方法としてCRISPRライブラリースクリーニング、ATACシークエンス、シングルセル解析を行い、これらの結果を統合解析することで新たにRREB1-ESR1シグナル経路が新規ミトコンドリア生合成制御因子としてミトコンドリアの数的な恒常性維持に重要であることが示唆された。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ヒストンH3K35トリメチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：アミノ酸代謝／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】内科系臨床医学：5hmC ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：分子心臓学／エビゲノムを含む研究件

【概要】我々は、未分化幹細胞が心筋細胞へと分化する過程、心筋細胞の機能が破綻する心不全発症の過程の両者におけるエピゲノム制御機構を解析した。まず分化に伴って活性化するWntシグナルの転写制御因子β-cateninが複数のエピゲノム制御因子と複合体を形成して中胚葉エンハンサーを活性化し下流の遺伝子プログラムを誘導することを明らかにした。さらに１細胞トランスクリプトーム解析とエピゲノム解析を統合することで、心...

【医歯薬学】内科系臨床医学：分子心臓病学／エビゲノムを含む研究件

【概要】我々は、未分化幹細胞が心筋細胞へと分化する過程、心筋細胞の機能が破綻する心不全発症の過程の両者におけるエピゲノム制御機構を解析した。まず分化に伴って活性化するWntシグナルの転写制御因子β-cateninが複数のエピゲノム制御因子と複合体を形成して中胚葉エンハンサーを活性化し下流の遺伝子プログラムを誘導することを明らかにした。さらに１細胞トランスクリプトーム解析とエピゲノム解析を統合することで、心...

【医歯薬学】内科系臨床医学：細胞種特異性／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：細胞種特異的遺伝子発現／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

❏心筋細胞分化の段階的DNAメチル化プロファイリングと幹細胞分化能評価ツールの開発(22790730)

【キーワード】DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 (他12件)

【概要】エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：細胞種特異的発現調節／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】内科系臨床医学：細胞特異的遺伝子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】内科系臨床医学：細胞特異的遺伝子発現／エビゲノムを含む研究件

❏心筋細胞分化の段階的DNAメチル化プロファイリングと幹細胞分化能評価ツールの開発(22790730)

【キーワード】DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 (他12件)

【概要】エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：細胞特異的発現遺伝子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】内科系臨床医学：遺伝子転写制御／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：COUP-TFII ／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】内科系臨床医学：直接リプログラミング／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：心筋細胞分化／エビゲノムを含む研究件

【概要】我々は、未分化幹細胞が心筋細胞へと分化する過程、心筋細胞の機能が破綻する心不全発症の過程の両者におけるエピゲノム制御機構を解析した。まず分化に伴って活性化するWntシグナルの転写制御因子β-cateninが複数のエピゲノム制御因子と複合体を形成して中胚葉エンハンサーを活性化し下流の遺伝子プログラムを誘導することを明らかにした。さらに１細胞トランスクリプトーム解析とエピゲノム解析を統合することで、心...

【医歯薬学】内科系臨床医学：心不全 Heart Failure ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ミトコンドリア生合成 / マイトファジー / ミトコンドリア / シングルセル解析 / エピゲノム (他7件)

【概要】ミトコンドリアの分解と整合性の協調的制御機構の解明として、アンバイアスな方法としてCRISPRライブラリースクリーニング、ATACシークエンス、シングルセル解析を行い、これらの結果を統合解析することで新たにRREB1-ESR1シグナル経路が新規ミトコンドリア生合成制御因子としてミトコンドリアの数的な恒常性維持に重要であることが示唆された。 ...

【概要】生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では...

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

【医歯薬学】内科系臨床医学：DNA脱メチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：DNA脱メチル化機構／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】内科系臨床医学：マイクロRNA(miRNA) ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：転写伸長活動／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：転写伸長反応／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：gene body領域／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ミトコンドリア生合成／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ミトコンドリア生合成 / マイトファジー / ミトコンドリア / シングルセル解析 / エピゲノム (他7件)

【概要】ミトコンドリアの分解と整合性の協調的制御機構の解明として、アンバイアスな方法としてCRISPRライブラリースクリーニング、ATACシークエンス、シングルセル解析を行い、これらの結果を統合解析することで新たにRREB1-ESR1シグナル経路が新規ミトコンドリア生合成制御因子としてミトコンドリアの数的な恒常性維持に重要であることが示唆された。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ゲノムワイド／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

❏心筋細胞分化の段階的DNAメチル化プロファイリングと幹細胞分化能評価ツールの開発(22790730)

【キーワード】DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 (他12件)

【概要】エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：バルプロ酸ナトリウム／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：修復治療／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：MeCP2 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：精子形成／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【医歯薬学】内科系臨床医学：レット症候群／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】内科系臨床医学：Myh9 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：小児神経／エビゲノムを含む研究件

❏先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究(26293248)

【概要】遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について、動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：直接誘導／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：末梢血細胞／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：iN ／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：大脳皮質発生／エビゲノムを含む研究件

❏先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究(26293248)

【概要】遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について、動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：クローン構造／エビゲノムを含む研究件

❏HAMのHTLV-1感染細胞の異常形質を規定するゲノム・エピゲノム制御機構の解析(19H03575)

❏HAMのHTLV-1感染細胞の異常形質を規定するゲノム・エピゲノム制御機構の解析(19H03575)

【医歯薬学】内科系臨床医学：HAM ／エビゲノムを含む研究件

❏小区分54010:血液および腫瘍内科学関連(0)

【医歯薬学】内科系臨床医学：HTLV-1 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

❏HAMのHTLV-1感染細胞の異常形質を規定するゲノム・エピゲノム制御機構の解析(19H03575)

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

【医歯薬学】内科系臨床医学：近位尿細管上皮細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ヒストン脱アセチル化酵素／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ATF4 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：尿タンパク質／エビゲノムを含む研究件

❏転写因子KLF4によるポドサイトのエピジェネティック調節機構の検討と治療への応用(25860687)

【研究代表者】林香慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60445294)

【キーワード】慢性腎臓病 / 蛋白尿 / ポドサイト / エピゲノム / 尿蛋白 (他8件)

【概要】我々は本研究において、転写因子KLF4がポドサイト形質制御遺伝子をエピジェネティックな機序を介して調節していることを報告した（Hayashi, et al. J Clin Invest. 2014）。更に、慢性腎臓病（CKD)において重要なレニンアンジオテンシン系（RAS)を阻害することによる尿蛋白抑制効果に、一部KLF4を介したエピジェネティックな機序が関与していることを報告した（Hayashi...

【医歯薬学】内科系臨床医学：尿細管糸球体フィードバック／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】急性腎障害（AKI） / DNA損傷 / プレコンディショニング効果 / エピゲノム / 尿細管糸球体フィードバック

【概要】近年、連続した2回目の急性腎障害（AKI）は1回目より腎障害が軽減されるというプレコンディショニング(PC)効果が報告されているが、DNA損傷修復との関連は明らかではない。本研究ではAKIおよびPC効果とDNA損傷修復との関連について、尿細管細胞におけるDNA修復因子KAT5を中心に解析を行なった。 (前年度までの実績)マウス両側腎虚血再灌流(IR)モデルを用いてAKIを惹起し、プレコンディショニ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：プレコンディショニング効果／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】急性腎障害（AKI） / DNA損傷 / プレコンディショニング効果 / エピゲノム / 尿細管糸球体フィードバック

【概要】近年、連続した2回目の急性腎障害（AKI）は1回目より腎障害が軽減されるというプレコンディショニング(PC)効果が報告されているが、DNA損傷修復との関連は明らかではない。本研究ではAKIおよびPC効果とDNA損傷修復との関連について、尿細管細胞におけるDNA修復因子KAT5を中心に解析を行なった。 (前年度までの実績)マウス両側腎虚血再灌流(IR)モデルを用いてAKIを惹起し、プレコンディショニ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ポドサイト／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーと...

【キーワード】慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム (他9件)

【概要】最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、D...

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：糸球体腎炎／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：DNA損傷修復／エビゲノムを含む研究件

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【概要】本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーと...

【キーワード】慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム (他9件)

【概要】最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、D...

【医歯薬学】内科系臨床医学：翻訳制御／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 (他12件)

【概要】分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合...

【医歯薬学】内科系臨床医学：急性腎障害(AKI) ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】急性腎障害（AKI） / DNA損傷 / プレコンディショニング効果 / エピゲノム / 尿細管糸球体フィードバック

【概要】近年、連続した2回目の急性腎障害（AKI）は1回目より腎障害が軽減されるというプレコンディショニング(PC)効果が報告されているが、DNA損傷修復との関連は明らかではない。本研究ではAKIおよびPC効果とDNA損傷修復との関連について、尿細管細胞におけるDNA修復因子KAT5を中心に解析を行なった。 (前年度までの実績)マウス両側腎虚血再灌流(IR)モデルを用いてAKIを惹起し、プレコンディショニ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ミネラルコルチコイド受容体（MR) ／エビゲノムを含む研究件

❏TET2によるエピゲノム制御を介したミネラルコルチコイド活性制御と高血圧発症機構(15K09296)

【研究代表者】小林佐紀子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (80383727)

【キーワード】ミネラルコルチコイド受容体 / 転写共役因子 / エピゲノム / 高血圧 / 生活習慣病

【概要】ミネラルコルチコイド受容体（MR）のエピゲノムを介した転写活性化の分子メカニズムの解明のため、新規MR相互作用因子スクリーニングで得られた因子のうち、脱メチル化酵素であるten-eleven　translocation 2(TET2)に注目した。TET2のknock downによりアルドステロンによるMR標的遺伝子のSGK1とENaCのmRNAレベルの増加の抑制が認められ、TET2はMRの転写活性...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ニコチン酸代謝／エビゲノムを含む研究件

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【医歯薬学】内科系臨床医学：腎細胞がん／エビゲノムを含む研究件

❏エピジェネティックな低酸素応答の解析による腎臓病の病態生理の解明(24390213)

【キーワード】低酸素 / HIF / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒストン修飾 (他8件)

【概要】in vivo における腎臓でのエピジェネティックな変化の機能的意義を明らかにするため、臓器レベルでの ChIP-seq を行うための条件検討を行った。laser capture microdissection によるPAT-ChIP を検討したが、RNA の quality が ChIP に耐える十分良質な状態の採取ができず、最終的に臓器レベルで whole の ChIP を行い、腎臓の大半を占...

【医歯薬学】内科系臨床医学：虚血・再灌流モデル／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：腎臓老化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：腎老化／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーと...

【医歯薬学】内科系臨床医学：コータクチン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：糖尿病性腎症／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム (他9件)

【概要】最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、D...

【医歯薬学】内科系臨床医学：KAT5 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム (他9件)

【概要】最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、D...

【医歯薬学】内科系臨床医学：アクチン細胞骨格／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：Klf4 ／エビゲノムを含む研究件

❏転写因子KLF4によるポドサイトのエピジェネティック調節機構の検討と治療への応用(25860687)

【研究代表者】林香慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60445294)

【キーワード】慢性腎臓病 / 蛋白尿 / ポドサイト / エピゲノム / 尿蛋白 (他8件)

【概要】我々は本研究において、転写因子KLF4がポドサイト形質制御遺伝子をエピジェネティックな機序を介して調節していることを報告した（Hayashi, et al. J Clin Invest. 2014）。更に、慢性腎臓病（CKD)において重要なレニンアンジオテンシン系（RAS)を阻害することによる尿蛋白抑制効果に、一部KLF4を介したエピジェネティックな機序が関与していることを報告した（Hayashi...

【医歯薬学】内科系臨床医学：分子遺伝学／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：D-セリン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：一卵性双生児／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：尿細管上皮細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：タンパク質尿／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム (他9件)

【概要】最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、D...

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

❏転写因子KLF4によるポドサイトのエピジェネティック調節機構の検討と治療への応用(25860687)

【研究代表者】林香慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60445294)

【キーワード】慢性腎臓病 / 蛋白尿 / ポドサイト / エピゲノム / 尿蛋白 (他8件)

【概要】我々は本研究において、転写因子KLF4がポドサイト形質制御遺伝子をエピジェネティックな機序を介して調節していることを報告した（Hayashi, et al. J Clin Invest. 2014）。更に、慢性腎臓病（CKD)において重要なレニンアンジオテンシン系（RAS)を阻害することによる尿蛋白抑制効果に、一部KLF4を介したエピジェネティックな機序が関与していることを報告した（Hayashi...

【医歯薬学】内科系臨床医学：食塩感受性／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：グレリン／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：シグナル感知／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ヒストンメチル化活性／エビゲノムを含む研究件

❏肥満発症と脂肪細胞分化におけるエピジェネティックスの解明(22249037)

【研究期間】2010

【キーワード】メタボリックシンドローム / エピゲノム / 骨分化 / 脂肪細胞分化 / ヒストンメチル化活性

【概要】エピゲノム修飾酵素であるJMJD1A、SETDB1、および活性未同定のSET蛋白の抗原となるタンパクを昆虫細胞Sf9および大腸菌から精製し、免疫を開始した。また全長のタンパクを精製し、in vitroにおけるアッセイを開始した。活性未同定のSET蛋白はmesenchymal stem cellで発現させFLAGタグで免疫沈降を行い、これをヒストンメチル化アッセイに供し、活性を新規に同定することがで...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ヒストン修飾酵素／エビゲノムを含む研究件

❏enChIPによる遺伝子座特異的ヒストン修飾酵素複合体とエネルギー代謝機構の解明(26560395)

【研究期間】2014-04-01 - 2016-03-31

【キーワード】生活習慣病 / エピゲノム / ヒストン修飾酵素

【概要】近年、CRISPR-CAS9システムによるゲノム編集技術、これを応用したengineered DNA-binding molecule-mediated chromatin immunoprecipitation (enChIP) 法が開発され、特異的な遺伝子座に結合する核酸やタンパク質の解析が可能となりつつある。本研究ではこれらの技術を用いて実際にβ1アドレナリン受容体遺伝子Adrb1の遠隔エン...

❏エピゲノム変化による肥満・インスリン抵抗性の解明(22229009)

【研究期間】2010-04-01 - 2016-03-31

【キーワード】メタボリックシンドローム / エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / 脂肪細胞分化 / ピストン修飾酵素 (他7件)

【概要】生活習慣病発症には遺伝的素因とともに、環境因子が大きく関与する。環境からの刺激はDNAメチル化やヒストン修飾などのエピゲノムとして記憶される。我々は、脂肪細胞における研究から、エピゲノム修飾酵素が形成する新規のクロマチン構造を発見し、これが前駆脂肪細胞の未分化性を維持すること、また、寒冷刺激を感知するエピゲノム酵素複合体の発見し、環境変化に対する初期応答にはエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾が鍵となる...

【医歯薬学】内科系臨床医学：腸管上皮／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：エピゲノム変化／エビゲノムを含む研究件

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【概要】本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーと...

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：プロモーター／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ベージュ脂肪細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【医歯薬学】内科系臨床医学：D-アミノ酸／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：脂肪細胞分化／エビゲノムを含む研究件

❏肥満発症と脂肪細胞分化におけるエピジェネティックスの解明(22249037)

【研究期間】2010

【キーワード】メタボリックシンドローム / エピゲノム / 骨分化 / 脂肪細胞分化 / ヒストンメチル化活性

【概要】エピゲノム修飾酵素であるJMJD1A、SETDB1、および活性未同定のSET蛋白の抗原となるタンパクを昆虫細胞Sf9および大腸菌から精製し、免疫を開始した。また全長のタンパクを精製し、in vitroにおけるアッセイを開始した。活性未同定のSET蛋白はmesenchymal stem cellで発現させFLAGタグで免疫沈降を行い、これをヒストンメチル化アッセイに供し、活性を新規に同定することがで...

❏エピゲノム変化による肥満・インスリン抵抗性の解明(22229009)

【研究期間】2010-04-01 - 2016-03-31

【キーワード】メタボリックシンドローム / エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / 脂肪細胞分化 / ピストン修飾酵素 (他7件)

【概要】生活習慣病発症には遺伝的素因とともに、環境因子が大きく関与する。環境からの刺激はDNAメチル化やヒストン修飾などのエピゲノムとして記憶される。我々は、脂肪細胞における研究から、エピゲノム修飾酵素が形成する新規のクロマチン構造を発見し、これが前駆脂肪細胞の未分化性を維持すること、また、寒冷刺激を感知するエピゲノム酵素複合体の発見し、環境変化に対する初期応答にはエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾が鍵となる...

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】内科系臨床医学：適応熱産生／エビゲノムを含む研究件

【概要】エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。我々は、環境変化にエピゲノム修飾酵素への翻訳後修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体形成が、初期応答 (1st step) とこれに続くエピゲノム変化 (2nd step) のステップワイズなメカニズムが環境に応答する持続的な遺伝子発現を制御する機構...

【医歯薬学】内科系臨床医学：慢性適応／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【医歯薬学】内科系臨床医学：遠位エンハンサー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】脂肪細胞 / 転写制御 / 遠位エンハンサー / クロマチン3次元構造解析 / 糖尿病 (他7件)

【概要】脂肪細胞分化において重要な役割を果たすPPARγによるC/EBPα遺伝子の転写制御機構は不明であった。本研究ではクロマチン3次元構造の視点からゲノムワイドにバイアスなく脂肪細胞特異的な遺伝子発現制御機構を解明する目的で、3C法と次世代シークエンサーの組み合わせによるPromoter Capture Hi-C法によりプロモーター・エンハンサー間の近接関係の網羅的な解析を行い、3C法で見出していたC/...

【医歯薬学】内科系臨床医学：クロマチン3次元構造解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】脂肪細胞 / 転写制御 / 遠位エンハンサー / クロマチン3次元構造解析 / 糖尿病 (他7件)

【概要】脂肪細胞分化において重要な役割を果たすPPARγによるC/EBPα遺伝子の転写制御機構は不明であった。本研究ではクロマチン3次元構造の視点からゲノムワイドにバイアスなく脂肪細胞特異的な遺伝子発現制御機構を解明する目的で、3C法と次世代シークエンサーの組み合わせによるPromoter Capture Hi-C法によりプロモーター・エンハンサー間の近接関係の網羅的な解析を行い、3C法で見出していたC/...

【医歯薬学】内科系臨床医学：脱メチル化酵素／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【医歯薬学】内科系臨床医学：内分泌学／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】内科系臨床医学：FoxO1 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】DNA損傷によるエピゲノム変化と老化誘導が可能なICE(Induced Changes in Epigenome)マウスでは３週間のDNA損傷誘導によって老化が加速され、筋力が低下する。網羅的遺伝子解析によってRPS28, RPS24などリボソーム遺伝子、ATP5k, Ndufa8, COX8などOXPHOS遺伝子、筋肉ミオシン遺伝子であるMyh7, Myh9遺伝子などが変化している。またこれらの...

【医歯薬学】内科系臨床医学：ストレスシグナル／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】内科系臨床医学：放射線腫瘍学／エビゲノムを含む研究件

【概要】食道癌に対する化学放射線治療（CRT）抵抗性の原因を調べるため、ひとつの腫瘍内の遺伝子異常の不均一な分布に注目した。CRT後に局所再発した3症例に対し、食道原発巣と再発巣をマルチサンプリングした。腫瘍内の各領域および正常末梢血より抽出したDNAに対し全エキソームシークエンスを行った。局所再発病変はCRT前と異なるゲノムプロファイルを示した。食道癌ゲノムの腫瘍内不均一性を解析することで、内因性のCR...

【医歯薬学】内科系臨床医学：放射線腫瘍額／エビゲノムを含む研究件

【概要】食道癌に対する化学放射線治療（CRT）抵抗性の原因を調べるため、ひとつの腫瘍内の遺伝子異常の不均一な分布に注目した。CRT後に局所再発した3症例に対し、食道原発巣と再発巣をマルチサンプリングした。腫瘍内の各領域および正常末梢血より抽出したDNAに対し全エキソームシークエンスを行った。局所再発病変はCRT前と異なるゲノムプロファイルを示した。食道癌ゲノムの腫瘍内不均一性を解析することで、内因性のCR...

【医歯薬学】内科系臨床医学：白血病幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】内科系臨床医学：化学放射線治療耐性／エビゲノムを含む研究件

【概要】食道癌に対する化学放射線治療（CRT）抵抗性の原因を調べるため、ひとつの腫瘍内の遺伝子異常の不均一な分布に注目した。CRT後に局所再発した3症例に対し、食道原発巣と再発巣をマルチサンプリングした。腫瘍内の各領域および正常末梢血より抽出したDNAに対し全エキソームシークエンスを行った。局所再発病変はCRT前と異なるゲノムプロファイルを示した。食道癌ゲノムの腫瘍内不均一性を解析することで、内因性のCR...

【医歯薬学】内科系臨床医学：化学放射線耐性／エビゲノムを含む研究件

【概要】食道癌に対する化学放射線治療（CRT）抵抗性の原因を調べるため、ひとつの腫瘍内の遺伝子異常の不均一な分布に注目した。CRT後に局所再発した3症例に対し、食道原発巣と再発巣をマルチサンプリングした。腫瘍内の各領域および正常末梢血より抽出したDNAに対し全エキソームシークエンスを行った。局所再発病変はCRT前と異なるゲノムプロファイルを示した。食道癌ゲノムの腫瘍内不均一性を解析することで、内因性のCR...

【医歯薬学】内科系臨床医学：エピトープ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】外科系臨床医学：Tim-3 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】外科系臨床医学：非アルコール性脂肪性肝炎(NASH) ／エビゲノムを含む研究件

❏NASHのゲノム網羅的DNAメチル化解析(17K15668)

【研究期間】2017-04-01 - 2018-03-31

【研究代表者】藏本純子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60571677)

【キーワード】非アルコール性脂肪性肝炎 / エピジェネティック解析 / DNAメチル化異常 / エピゲノム / DNAメチル化

【概要】本研究では、近年増加し肝細胞がんの前がん状態として着目されている非アルコール性脂肪性肝炎 (Nonalcoholic steatohepatitis [NASH])の臨床検体のエピジェネティック解析を基盤として、NASH特異的な発がんの分子機構の解明やNASHの発がんリスク評価指標の策定を目指す。病的肥満患者の減量手術中に、同意を得て採取されたNASHの組織所見を示す肝生検検体、大腸がん肝転移症...

【医歯薬学】外科系臨床医学：NAD代謝／エビゲノムを含む研究件

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【医歯薬学】外科系臨床医学：抗加齢医学／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：腫瘍発生／エビゲノムを含む研究件

【概要】神経膠腫（グリオーマ）発生機構のうちエピゲノム制御の異常に起因するものに焦点をあて、DNAメチル化制御異常に伴うハイドロキシメチルシトシン(5-hmc)の変化をOxidative Bisulfite(OxBS)法にて測定した。特にIDH遺伝子変異をもつグリオーマの悪性転化時の変化を解析したところ、悪性転化と関連した能動的脱メチル化領域が同定された。また、さらなる解析により、この能動的脱メチル化が共...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ヒドロキシメチル化／エビゲノムを含む研究件

【概要】神経膠腫（グリオーマ）発生機構のうちエピゲノム制御の異常に起因するものに焦点をあて、DNAメチル化制御異常に伴うハイドロキシメチルシトシン(5-hmc)の変化をOxidative Bisulfite(OxBS)法にて測定した。特にIDH遺伝子変異をもつグリオーマの悪性転化時の変化を解析したところ、悪性転化と関連した能動的脱メチル化領域が同定された。また、さらなる解析により、この能動的脱メチル化が共...

【医歯薬学】外科系臨床医学：再発・悪性化／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【医歯薬学】外科系臨床医学：悪性リンパ腫／エビゲノムを含む研究件

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

【医歯薬学】外科系臨床医学：悪性神経膠腫／エビゲノムを含む研究件

❏悪性神経膠腫のゲノム・エピゲノム変化による腫瘍進化機構の解明と新規標的療法の開発(26293321)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【キーワード】悪性神経膠腫 / ゲノム / エピゲノム / 腫瘍内多様性 / 治療抵抗性

【概要】神経膠腫の悪性化機序を理解し、これに対応した治療戦略を構築するため、次世代シークエンサーなどを用いたオミクス解析技術を駆使し、再発・悪性転化を遂げた神経膠腫の初発・再発時の計122腫瘍検体の比較解析を行った。悪性転化に伴うメチル化の変化では、G-CIMPの特定のゲノムDAN領域の脱メチルが特徴的であった。これら脱メチル化領域は遺伝子の転写調整には無関係である部位に多かった。悪性化に伴い発現変化して...

【医歯薬学】外科系臨床医学：遺伝子異常／エビゲノムを含む研究件

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：低悪性度グリオーマ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】外科系臨床医学：神経発生／エビゲノムを含む研究件

【概要】正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症...

❏先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究(26293248)

【概要】遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について、動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：グリーマ／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【医歯薬学】外科系臨床医学：グリオーマ／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【概要】神経膠腫（グリオーマ）発生機構のうちエピゲノム制御の異常に起因するものに焦点をあて、DNAメチル化制御異常に伴うハイドロキシメチルシトシン(5-hmc)の変化をOxidative Bisulfite(OxBS)法にて測定した。特にIDH遺伝子変異をもつグリオーマの悪性転化時の変化を解析したところ、悪性転化と関連した能動的脱メチル化領域が同定された。また、さらなる解析により、この能動的脱メチル化が共...

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】外科系臨床医学：マルチオミクス解析／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【医歯薬学】外科系臨床医学：異種移植／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ジエノゲスト／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：卵巣機能／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【医歯薬学】外科系臨床医学：卵巣類内膜がん／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ヒストンメチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ヒストン脱メチル化酵素／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ヒト幹細胞／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】外科系臨床医学：miR-663a ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：MMR遺伝子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：エクソーム／エビゲノムを含む研究件

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【医歯薬学】外科系臨床医学：PARP阻害剤／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】外科系臨床医学：細胞増殖抑制／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】外科系臨床医学：異常メチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：エピゲノム異常／エビゲノムを含む研究件

❏オートファジー活性化とゲノム変異、エピゲノム異常の連携によるがん細胞の選択的淘汰(17K19626)

【研究代表者】藤井誠志国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30314743)

【概要】RAS、BRAF、TP53の変異の有無が異なる4種の大腸がん細胞株（HT-29、SW480、HCT116、DLD-1）の飢餓応答時と非飢餓時の細胞株を作製し、マルチオミクス解析として、ヒストン修飾(H3K4me3、H3K9me2、H3K27me3)を指標とするChIP-seqを行い、クロマチン構造の変化を見出した。Fucci導入細胞株では、オートファジーが活性化すると、G1/S期の割合が増加した。...

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】外科系臨床医学：エピミューテーション／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：遺伝子制御／エビゲノムを含む研究件

【概要】我々は、未分化幹細胞が心筋細胞へと分化する過程、心筋細胞の機能が破綻する心不全発症の過程の両者におけるエピゲノム制御機構を解析した。まず分化に伴って活性化するWntシグナルの転写制御因子β-cateninが複数のエピゲノム制御因子と複合体を形成して中胚葉エンハンサーを活性化し下流の遺伝子プログラムを誘導することを明らかにした。さらに１細胞トランスクリプトーム解析とエピゲノム解析を統合することで、心...

【医歯薬学】外科系臨床医学：オミクス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】外科系臨床医学：子宮筋腫／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【医歯薬学】外科系臨床医学：子宮内膜がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：子宮肉腫／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】外科系臨床医学：奇形腫／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】外科系臨床医学：DNAメチル化異常／エビゲノムを含む研究件

❏NASHのゲノム網羅的DNAメチル化解析(17K15668)

【研究期間】2017-04-01 - 2018-03-31

【研究代表者】藏本純子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60571677)

【キーワード】非アルコール性脂肪性肝炎 / エピジェネティック解析 / DNAメチル化異常 / エピゲノム / DNAメチル化

【概要】本研究では、近年増加し肝細胞がんの前がん状態として着目されている非アルコール性脂肪性肝炎 (Nonalcoholic steatohepatitis [NASH])の臨床検体のエピジェネティック解析を基盤として、NASH特異的な発がんの分子機構の解明やNASHの発がんリスク評価指標の策定を目指す。病的肥満患者の減量手術中に、同意を得て採取されたNASHの組織所見を示す肝生検検体、大腸がん肝転移症...

【医歯薬学】外科系臨床医学：がん免疫／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】外科系臨床医学：SIRT1 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】外科系臨床医学：EDN2 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：EZH2 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】外科系臨床医学：トリコスタチンA ／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【医歯薬学】外科系臨床医学：治療抵抗性／エビゲノムを含む研究件

❏悪性神経膠腫のゲノム・エピゲノム変化による腫瘍進化機構の解明と新規標的療法の開発(26293321)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【キーワード】悪性神経膠腫 / ゲノム / エピゲノム / 腫瘍内多様性 / 治療抵抗性

【概要】神経膠腫の悪性化機序を理解し、これに対応した治療戦略を構築するため、次世代シークエンサーなどを用いたオミクス解析技術を駆使し、再発・悪性転化を遂げた神経膠腫の初発・再発時の計122腫瘍検体の比較解析を行った。悪性転化に伴うメチル化の変化では、G-CIMPの特定のゲノムDAN領域の脱メチルが特徴的であった。これら脱メチル化領域は遺伝子の転写調整には無関係である部位に多かった。悪性化に伴い発現変化して...

【医歯薬学】外科系臨床医学：クロマチン／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム理解を目指した1分子レベル・クロマチン凝縮プロファイル動態解析技術開発(20H02591)

【キーワード】マイクロ流体デバイス / エピゲノム / クロマチン / 染色体 / 1細胞解析 (他6件)

【概要】溶液の塩濃度を生理的塩濃度よりも少し高くすると、静電相互作用が弱められた結果、染色体を構成しているタンパクの一部が解離をはじめ、染色体が穏やかに解きほぐれてくることが知られている。本研究課題においては、この染色体が穏やかに解きほぐれた際に観察される、クロマチンファイバーに沿った凝縮/脱凝縮部分の分布及びその動態とヒストンタンパクの化学修飾の分布との相関を1細胞・1分子レベルで解析する手法を新奇マイ...

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【医歯薬学】外科系臨床医学：クロマチン立体構造／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】外科系臨床医学：網羅的遺伝子発現解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：胎内環境／エビゲノムを含む研究件

【概要】正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症...

【医歯薬学】外科系臨床医学：Hi-C解析／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】外科系臨床医学：微小環境／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【医歯薬学】外科系臨床医学：微小残存病変／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】外科系臨床医学：病理学／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

❏オートファジー活性化とゲノム変異、エピゲノム異常の連携によるがん細胞の選択的淘汰(17K19626)

【研究代表者】藤井誠志国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30314743)

【概要】RAS、BRAF、TP53の変異の有無が異なる4種の大腸がん細胞株（HT-29、SW480、HCT116、DLD-1）の飢餓応答時と非飢餓時の細胞株を作製し、マルチオミクス解析として、ヒストン修飾(H3K4me3、H3K9me2、H3K27me3)を指標とするChIP-seqを行い、クロマチン構造の変化を見出した。Fucci導入細胞株では、オートファジーが活性化すると、G1/S期の割合が増加した。...

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】外科系臨床医学：腫瘍内不均一性／エビゲノムを含む研究件

【概要】食道癌に対する化学放射線治療（CRT）抵抗性の原因を調べるため、ひとつの腫瘍内の遺伝子異常の不均一な分布に注目した。CRT後に局所再発した3症例に対し、食道原発巣と再発巣をマルチサンプリングした。腫瘍内の各領域および正常末梢血より抽出したDNAに対し全エキソームシークエンスを行った。局所再発病変はCRT前と異なるゲノムプロファイルを示した。食道癌ゲノムの腫瘍内不均一性を解析することで、内因性のCR...

【医歯薬学】外科系臨床医学：胆道がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【医歯薬学】外科系臨床医学：リンチ症候群／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ウイルス学的著効／エビゲノムを含む研究件

❏C型肝炎治癒後肝癌の革新的なエピゲノム・トランスクリプトーム解析と発癌機構の解明(15K10168)

【研究代表者】杉町圭史独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医長 (90452763)

【キーワード】肝細胞癌 / ウイルス学的著効 / エピゲノム / メチル化 / ゲノム・エピゲノムの統合解析

【概要】肝癌患者の血漿中の細胞外小胞(エクソソーム)より再発特異的なマイクロRNA(miR)を同定した。その標的遺伝子としてHOXB8が再発に関わっていることを明らかにした。肝癌患者の骨髄細胞のmiR発現解析により単球およびリンパ球分画で再発に関与して有意に発現が変化するmiRが同定された。C型肝炎治癒後肝癌の網羅的メチル化解析でウイルス消失後も非癌部肝組織のメチル化異常が維持されていることを明らかにした...

【医歯薬学】外科系臨床医学：小腸大腸肛門外科学／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】小腸大腸肛門外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他7件)

【概要】胃癌は網羅的DNAメチル化解析により3群のエピジェノタイプに分類され、EBウィルス感染実験によりEBウィルス感染そのものが超高メチル化群の原因であることを証明した。大腸癌前癌病変を解析し、癌で認めたDNAメチル化エピジェノタイプは腺腫の段階ですでに完成しており、1%を占める鋸歯状腺腫がBRAF変異と強く相関する高メチル化群の前癌病変であり、99%を占める非鋸歯状腺腫がKRAS変異と強く相関する中メ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：胃／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】外科系臨床医学：胃十二指腸外科学／エビゲノムを含む研究件

❏消化器癌におけるタイリングアレイを用いた高解像度エピゲノム解析(19390345)

【キーワード】胃十二指腸外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他6件)

【概要】タイリングアレイを用いたDNAメチル化網羅的解析および質量分析機MassARRAYを用いたメチル化定量解析により、大腸癌では3つの異なるエピジェノタイプを同定し、肝癌ではC型肝炎ウィルス陽性肝癌に特異的にメチル化される遺伝子を同定した。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：肝がん／エビゲノムを含む研究件

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【医歯薬学】外科系臨床医学：肝硬変／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】外科系臨床医学：個別化治療／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】前立腺癌 / アンドロゲン / エストロゲン / ドセタキセル / エピゲノム (他7件)

【概要】LNCaP、VCaPでアンドロゲン応答性を有するlncRNAであるPOTEFを同定し、POTEF-AS (anti sense)1はPOTEF遺伝子のアンチセンス領域にアンドロゲン依存的に発現が上昇しPOTEFを負に制御する。臨床検体でもPOTEF-AS1は発現が上昇していた。POTEF-AS1Toll-like 受容体関連シグナルを抑制して腫瘍増殖に寄与していた。TRIMファミリーの解析、アンド...

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【医歯薬学】外科系臨床医学：がん抗原／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】外科系臨床医学：EBV ／エビゲノムを含む研究件

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

【医歯薬学】外科系臨床医学：クローン進化／エビゲノムを含む研究件

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ゲノム・エピゲノムの統合解析／エビゲノムを含む研究件

❏C型肝炎治癒後肝癌の革新的なエピゲノム・トランスクリプトーム解析と発癌機構の解明(15K10168)

【研究代表者】杉町圭史独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医長 (90452763)

【キーワード】肝細胞癌 / ウイルス学的著効 / エピゲノム / メチル化 / ゲノム・エピゲノムの統合解析

【概要】肝癌患者の血漿中の細胞外小胞(エクソソーム)より再発特異的なマイクロRNA(miR)を同定した。その標的遺伝子としてHOXB8が再発に関わっていることを明らかにした。肝癌患者の骨髄細胞のmiR発現解析により単球およびリンパ球分画で再発に関与して有意に発現が変化するmiRが同定された。C型肝炎治癒後肝癌の網羅的メチル化解析でウイルス消失後も非癌部肝組織のメチル化異常が維持されていることを明らかにした...

【医歯薬学】外科系臨床医学：虚血・再灌流／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ゲノム変異／エビゲノムを含む研究件

❏HAMのHTLV-1感染細胞の異常形質を規定するゲノム・エピゲノム制御機構の解析(19H03575)

❏オートファジー活性化とゲノム変異、エピゲノム異常の連携によるがん細胞の選択的淘汰(17K19626)

【研究代表者】藤井誠志国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30314743)

【概要】RAS、BRAF、TP53の変異の有無が異なる4種の大腸がん細胞株（HT-29、SW480、HCT116、DLD-1）の飢餓応答時と非飢餓時の細胞株を作製し、マルチオミクス解析として、ヒストン修飾(H3K4me3、H3K9me2、H3K27me3)を指標とするChIP-seqを行い、クロマチン構造の変化を見出した。Fucci導入細胞株では、オートファジーが活性化すると、G1/S期の割合が増加した。...

【医歯薬学】外科系臨床医学：ネオアンチゲン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】外科系臨床医学：K-ras ／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：心筋／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究では、ヒト多能性幹細胞から心筋細胞への分化各段階におけるクロマチン構造解析（オープンクロマチン領域の同定）及びシングルセル発現解析を行い、心筋分化を促進させる新規転写因子を同定し、また、新規転写因子が心筋細胞のクロマチン構造をどう変化させうるのかを、少数細胞を用いたChIP-seq解析およびシングルセル発現解析を用いることによって明らかにすることを目的とした。申請者は、改良版ATAC-seq...

【医歯薬学】外科系臨床医学：心筋細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【概要】本研究では、ヒト多能性幹細胞から心筋細胞への分化各段階におけるクロマチン構造解析（オープンクロマチン領域の同定）及びシングルセル発現解析を行い、心筋分化を促進させる新規転写因子を同定し、また、新規転写因子が心筋細胞のクロマチン構造をどう変化させうるのかを、少数細胞を用いたChIP-seq解析およびシングルセル発現解析を用いることによって明らかにすることを目的とした。申請者は、改良版ATAC-seq...

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：腎不全／エビゲノムを含む研究件

【概要】低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する...

【医歯薬学】外科系臨床医学：肉腫／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】肉腫 / 脂肪肉腫 / 脱分化型脂肪肉腫 / DNAメチル化 / 脱メチル化剤 (他8件)

【概要】脱分化型脂肪肉腫は成人に好発する高悪性度腫瘍である。今回我々は、高分化型/脱分化型脂肪肉腫に対するゲノム網羅的なDNAメチル化解析を行い、悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫では脂肪分化に関する遺伝子のDNAメチル化が悪性化に関与している可能性を見出した。本研究成果から、今後、脱分化型脂肪肉腫に対する新規治療戦略として脱メチル化剤治療が有用な可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：エピジェネティクス制御／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】外科系臨床医学：PPARγ ／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】外科系臨床医学：次世代シークエンサー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【キーワード】DNA メチローム / 生殖系列 / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / 始原生殖細胞 (他13件)

【概要】マウス生殖系列におけるDNAメチル化リプログラミングの全容解明に向け、次世代シークエンサーを用いて全シトシンの包括的メチル化解析およびトランスクリプトーム解析を実施した。卵子・精子では30％および80％であったDNAメチル化は、受精後脱メチル化を受け胚盤胞では18％に減少した。着床後E7.5エピブラストでは73％に急上昇したが、その後始原生殖細胞では急速に減少しE13.5では５％以下となった。トラ...

❏心筋細胞分化の段階的DNAメチル化プロファイリングと幹細胞分化能評価ツールの開発(22790730)

【キーワード】DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 (他12件)

【概要】エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：治療／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】外科系臨床医学：TNFα ／エビゲノムを含む研究件

❏炎症刺激で駆動する転写の波における転写ファクトリーとエピゲノム修飾相互作用の解析(22310117)

【キーワード】RNA ポリメレース / TNFα / ヒストン修飾 / 内皮細胞 / 転写 (他9件)

【概要】本研究において、我々は動脈硬化初期病変のモデルである炎症性刺激によって刺激した内皮細胞における遺伝子発現の誘導と収束のメカニズムを研究した。誘導された転写におけるRNA産生を詳細に観察し、RNAポリメレースII(PolII)の局在変化を経時的に観測したところ、刺激が加わるとmRNA産生に先立って、組織化されたPolIIによる転写が転写開始点から遺伝子終末まで進行していた。この時転写誘導される代表的...

【医歯薬学】外科系臨床医学：疾患モデル動物／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】外科系臨床医学：iPS細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】外科系臨床医学：卵巣／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【医歯薬学】外科系臨床医学：卵胞発育／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【医歯薬学】外科系臨床医学：受精卵／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【医歯薬学】外科系臨床医学：血管障害／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム修飾をマーカーとした腸内フローラにおける糖尿病合併症制御因子の探索(22K19136)

【キーワード】腸内フローラ / 腸内細菌叢 / エピゲノム / 糖尿病 / 血管障害

【医歯薬学】外科系臨床医学：細胞老化／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】外科系臨床医学：胚移植反復不成功／エビゲノムを含む研究件

❏子宮内膜のヒストン修飾に着目した着床障害の診断法の開発(22K19596)

【研究代表者】大須賀穣東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)

【キーワード】胚移植反復不成功 / ヒストン修飾 / エピゲノム / 子宮内膜

❏子宮内膜のヒストン修飾に着目した着床障害の診断法の開発(22K19596)

【医歯薬学】外科系臨床医学：子宮内膜／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大須賀穣東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)

【キーワード】胚移植反復不成功 / ヒストン修飾 / エピゲノム / 子宮内膜

【医歯薬学】外科系臨床医学：SASP ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：マウスモデル／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】外科系臨床医学：くも膜／エビゲノムを含む研究件

❏拍動流等によるくも膜細胞の造血能誘導における分子メカニズムの解明(19K22679)

【キーワード】くも膜 / シェアストレス / エピゲノム / 幹細胞

【概要】初代培養したラットクモ膜細胞を致死的放射線被ばくしたラットに静脈投与した結果、全例が1年以上生存し、くも膜組織における造血能の可能性が示唆されたことから、ヒト初代培養クモ膜細胞を用い、混合培養装置下に拍動流刺激を加えたところ、造血能関連遺伝子群が誘導された。この結果を踏まえ、力学的刺激を中心とした分化誘導環境下での分子メカニズムを解明するための実験系を確立した。この実験系で得られたヒト培養くも膜細...

❏内皮細胞へ分化するくも膜における転写制御機構の解明(25670619)

【研究期間】2013-04-01 - 2014-03-31

【キーワード】脳血管障害 / トランスクリプトーム / エピゲノム / くも膜

【概要】くも膜下出血などの脳血管障害においてくも膜細胞が果たす役割は十分解明されていない。我々は既にくも膜が多様な細胞に分化して治癒過程に貢献していることを見いだしたので、この転写制御メカニズムを解明するために、ヒトくも膜細胞を用いて網羅的な遺伝子発現解析とエピゲノム解析を行った。その結果、転写制御に関わるヒストン修飾が特徴的に変化することを見いだした。現在は、その意義を明らかにする為、引きつづき細胞数を...

【医歯薬学】外科系臨床医学：集中治療／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究計画ではインフルエンザウイルス感染の重症化を調節する核内ネットワークに焦点を当てて、マウスあるいは培養細胞によるインフルエンザ感染モデルを用いて解析を行った。その結果、インフルエンザウイルスRNAに特異的なRNA核外輸送が存在すること、また、ヒストンメチル化修飾を中心としたエピゲノム変化が病原性の発現に関与している可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：核内ネットワーク／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究計画ではインフルエンザウイルス感染の重症化を調節する核内ネットワークに焦点を当てて、マウスあるいは培養細胞によるインフルエンザ感染モデルを用いて解析を行った。その結果、インフルエンザウイルスRNAに特異的なRNA核外輸送が存在すること、また、ヒストンメチル化修飾を中心としたエピゲノム変化が病原性の発現に関与している可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：染色体／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム理解を目指した1分子レベル・クロマチン凝縮プロファイル動態解析技術開発(20H02591)

【キーワード】マイクロ流体デバイス / エピゲノム / クロマチン / 染色体 / 1細胞解析 (他6件)

【概要】溶液の塩濃度を生理的塩濃度よりも少し高くすると、静電相互作用が弱められた結果、染色体を構成しているタンパクの一部が解離をはじめ、染色体が穏やかに解きほぐれてくることが知られている。本研究課題においては、この染色体が穏やかに解きほぐれた際に観察される、クロマチンファイバーに沿った凝縮/脱凝縮部分の分布及びその動態とヒストンタンパクの化学修飾の分布との相関を1細胞・1分子レベルで解析する手法を新奇マイ...

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【概要】本研究計画ではインフルエンザウイルス感染の重症化を調節する核内ネットワークに焦点を当てて、マウスあるいは培養細胞によるインフルエンザ感染モデルを用いて解析を行った。その結果、インフルエンザウイルスRNAに特異的なRNA核外輸送が存在すること、また、ヒストンメチル化修飾を中心としたエピゲノム変化が病原性の発現に関与している可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】外科系臨床医学：オミクス解析／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【医歯薬学】外科系臨床医学：低酸素応答／エビゲノムを含む研究件

【概要】低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する...

【医歯薬学】社会医学：筋肉／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【概要】DNA損傷によるエピゲノム変化と老化誘導が可能なICE(Induced Changes in Epigenome)マウスでは３週間のDNA損傷誘導によって老化が加速され、筋力が低下する。網羅的遺伝子解析によってRPS28, RPS24などリボソーム遺伝子、ATP5k, Ndufa8, COX8などOXPHOS遺伝子、筋肉ミオシン遺伝子であるMyh7, Myh9遺伝子などが変化している。またこれらの...

【医歯薬学】社会医学：短鎖脂肪酸／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】社会医学：mRNA ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【医歯薬学】社会医学：NAD+ ／エビゲノムを含む研究件

❏NAD+およびエピゲノムの制御による老化メカニズムの解明と新たな抗加齢介入の開発(19K22818)

【概要】老化の分子メカニズムを解明するため、老化マウスの腸管上皮からオルガノイド（組織構造体）を樹立し、遺伝子発現変化やエピゲノム変化を解析した。老化マウス由来のオルガノイドにおいては、増殖能や組織構築能力が低下していた。また、エピゲノム変化により、幹細胞マーカーであるLgr5やWntシグナル経路の遺伝子発現が老化マウス由来オルガノイドで低下していた。さらに、NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレ...

【医歯薬学】社会医学：オルガノイド培養／エビゲノムを含む研究件

❏NAD+およびエピゲノムの制御による老化メカニズムの解明と新たな抗加齢介入の開発(19K22818)

【概要】老化の分子メカニズムを解明するため、老化マウスの腸管上皮からオルガノイド（組織構造体）を樹立し、遺伝子発現変化やエピゲノム変化を解析した。老化マウス由来のオルガノイドにおいては、増殖能や組織構築能力が低下していた。また、エピゲノム変化により、幹細胞マーカーであるLgr5やWntシグナル経路の遺伝子発現が老化マウス由来オルガノイドで低下していた。さらに、NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレ...

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【医歯薬学】社会医学：脂肪細胞／エビゲノムを含む研究件

❏中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野(0)

【概要】成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG）を介して、解糖系遺伝子の発現が脱メチル化により制御されることを見出した。また、αKGを補酵素とするH3K9me2の脱メチル化酵素の系統的RNA干渉法によるノックダウン実験から、グルコース濃度変化によって解糖系遺伝子群の転写を制御するヒストン...

【医歯薬学】社会医学：栄養環境／エビゲノムを含む研究件

❏モジュールタンパク質の時空間的インタープレイによるエンハンサー活性化機構の解明(22K18411)

【研究期間】2022-06-30 - 2026-03-31

【研究種目】挑戦的研究(開拓)

【医歯薬学】社会医学：マイトファジー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ミトコンドリア生合成 / マイトファジー / ミトコンドリア / シングルセル解析 / エピゲノム (他7件)

【概要】ミトコンドリアの分解と整合性の協調的制御機構の解明として、アンバイアスな方法としてCRISPRライブラリースクリーニング、ATACシークエンス、シングルセル解析を行い、これらの結果を統合解析することで新たにRREB1-ESR1シグナル経路が新規ミトコンドリア生合成制御因子としてミトコンドリアの数的な恒常性維持に重要であることが示唆された。 ...

【医歯薬学】社会医学：身体能力／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】社会医学：抗加齢／エビゲノムを含む研究件

❏NAD+およびエピゲノムの制御による老化メカニズムの解明と新たな抗加齢介入の開発(19K22818)

【概要】老化の分子メカニズムを解明するため、老化マウスの腸管上皮からオルガノイド（組織構造体）を樹立し、遺伝子発現変化やエピゲノム変化を解析した。老化マウス由来のオルガノイドにおいては、増殖能や組織構築能力が低下していた。また、エピゲノム変化により、幹細胞マーカーであるLgr5やWntシグナル経路の遺伝子発現が老化マウス由来オルガノイドで低下していた。さらに、NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレ...

【医歯薬学】社会医学：代謝シグナル／エビゲノムを含む研究件

【概要】成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG）を介して、解糖系遺伝子の発現が脱メチル化により制御されることを見出した。また、αKGを補酵素とするH3K9me2の脱メチル化酵素の系統的RNA干渉法によるノックダウン実験から、グルコース濃度変化によって解糖系遺伝子群の転写を制御するヒストン...

【医歯薬学】社会医学：代謝産物／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】社会医学：高脂肪食／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【医歯薬学】社会医学：卵巣がん／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】社会医学：骨格筋／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】社会医学：脳血管障害／エビゲノムを含む研究件

❏内皮細胞へ分化するくも膜における転写制御機構の解明(25670619)

【研究期間】2013-04-01 - 2014-03-31

【キーワード】脳血管障害 / トランスクリプトーム / エピゲノム / くも膜

【概要】くも膜下出血などの脳血管障害においてくも膜細胞が果たす役割は十分解明されていない。我々は既にくも膜が多様な細胞に分化して治癒過程に貢献していることを見いだしたので、この転写制御メカニズムを解明するために、ヒトくも膜細胞を用いて網羅的な遺伝子発現解析とエピゲノム解析を行った。その結果、転写制御に関わるヒストン修飾が特徴的に変化することを見いだした。現在は、その意義を明らかにする為、引きつづき細胞数を...

【医歯薬学】社会医学：食道がん／エビゲノムを含む研究件

【概要】食道癌に対する化学放射線治療（CRT）抵抗性の原因を調べるため、ひとつの腫瘍内の遺伝子異常の不均一な分布に注目した。CRT後に局所再発した3症例に対し、食道原発巣と再発巣をマルチサンプリングした。腫瘍内の各領域および正常末梢血より抽出したDNAに対し全エキソームシークエンスを行った。局所再発病変はCRT前と異なるゲノムプロファイルを示した。食道癌ゲノムの腫瘍内不均一性を解析することで、内因性のCR...

【医歯薬学】社会医学：子宮体がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】社会医学：マイクロアレイ／エビゲノムを含む研究件

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【キーワード】小腸大腸肛門外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他7件)

【概要】胃癌は網羅的DNAメチル化解析により3群のエピジェノタイプに分類され、EBウィルス感染実験によりEBウィルス感染そのものが超高メチル化群の原因であることを証明した。大腸癌前癌病変を解析し、癌で認めたDNAメチル化エピジェノタイプは腺腫の段階ですでに完成しており、1%を占める鋸歯状腺腫がBRAF変異と強く相関する高メチル化群の前癌病変であり、99%を占める非鋸歯状腺腫がKRAS変異と強く相関する中メ...

❏消化器癌におけるタイリングアレイを用いた高解像度エピゲノム解析(19390345)

【キーワード】胃十二指腸外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他6件)

【概要】タイリングアレイを用いたDNAメチル化網羅的解析および質量分析機MassARRAYを用いたメチル化定量解析により、大腸癌では3つの異なるエピジェノタイプを同定し、肝癌ではC型肝炎ウィルス陽性肝癌に特異的にメチル化される遺伝子を同定した。 ...

【医歯薬学】社会医学：可塑性／エビゲノムを含む研究件

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【医歯薬学】社会医学：予後予測／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

【医歯薬学】社会医学：性差／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【医歯薬学】社会医学：循環器／エビゲノムを含む研究件

【概要】我々は、未分化幹細胞が心筋細胞へと分化する過程、心筋細胞の機能が破綻する心不全発症の過程の両者におけるエピゲノム制御機構を解析した。まず分化に伴って活性化するWntシグナルの転写制御因子β-cateninが複数のエピゲノム制御因子と複合体を形成して中胚葉エンハンサーを活性化し下流の遺伝子プログラムを誘導することを明らかにした。さらに１細胞トランスクリプトーム解析とエピゲノム解析を統合することで、心...

【医歯薬学】社会医学：前立腺がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】前立腺癌 / アンドロゲン / エストロゲン / ドセタキセル / エピゲノム (他7件)

【概要】LNCaP、VCaPでアンドロゲン応答性を有するlncRNAであるPOTEFを同定し、POTEF-AS (anti sense)1はPOTEF遺伝子のアンチセンス領域にアンドロゲン依存的に発現が上昇しPOTEFを負に制御する。臨床検体でもPOTEF-AS1は発現が上昇していた。POTEF-AS1Toll-like 受容体関連シグナルを抑制して腫瘍増殖に寄与していた。TRIMファミリーの解析、アンド...

【医歯薬学】社会医学：内科／エビゲノムを含む研究件

❏メタボ関連疾患における網羅的ゲノム・エピゲノム制御機構(15K09409)

【研究代表者】庄嶋伸浩東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00447393)

【キーワード】糖尿病 / メタボリックシンドローム / 内科 / エピゲノム

【概要】メタボリックシンドロームや糖尿病などの代謝疾患は、内臓脂肪の蓄積とこれに伴うインスリン抵抗性が病態の根本にある。重度の表現型を伴うゲノムDNAにおける変化について、蛋白の機能や立体構造の変化について解析し、遺伝子のアミノ酸が変異することにより、糖尿病などの疾患の発症を促進し、アミノ酸変異の位置や種類が、疾患の重症度に関与することを明らかにした。脂肪組織において、組織や表現型と関連したエピゲノム状態...

【医歯薬学】社会医学：循環器・高血圧／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

【医歯薬学】歯学：不均一性／エビゲノムを含む研究件

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【医歯薬学】歯学：骨修復／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【医歯薬学】歯学：骨発生／エビゲノムを含む研究件

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【医歯薬学】歯学：再発／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【医歯薬学】歯学：ATACシークエンス／エビゲノムを含む研究件

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】歯学：細胞系譜／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【医歯薬学】歯学：細胞系譜実験／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【医歯薬学】歯学：エピゲノム解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】トランスポゾン / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / シロイヌナズナ (他7件)

【概要】課題１「遺伝子内抗抑制修飾はどのように制御され、どのように表現型に貢献するか」抑制修飾に必要な因子の変異体にその因子を相補することにより、抑制修飾確立に必要な因子を検出する系を構築し、これを用いて、CGサイトのメチル化とヒストンH2Aのバリアントが抗抑制に影響することを示唆する結果を得ていた（To et al 2020 Nature Plants）。CGメチル化酵素の変異体を用いることで、この修飾...

【医歯薬学】歯学：エンハンサー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【医歯薬学】歯学：肝細胞増殖因子(HGF) ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】歯学：次世代シーケンサー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【キーワード】小腸大腸肛門外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他7件)

【概要】胃癌は網羅的DNAメチル化解析により3群のエピジェノタイプに分類され、EBウィルス感染実験によりEBウィルス感染そのものが超高メチル化群の原因であることを証明した。大腸癌前癌病変を解析し、癌で認めたDNAメチル化エピジェノタイプは腺腫の段階ですでに完成しており、1%を占める鋸歯状腺腫がBRAF変異と強く相関する高メチル化群の前癌病変であり、99%を占める非鋸歯状腺腫がKRAS変異と強く相関する中メ...

【医歯薬学】歯学：Wnt ／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】歯学：バイオインフォマテイクス／エビゲノムを含む研究件

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

❏心筋細胞分化の段階的DNAメチル化プロファイリングと幹細胞分化能評価ツールの開発(22790730)

【キーワード】DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 (他12件)

【概要】エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチ...

【医歯薬学】歯学：成熟細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 細胞特異的発現遺伝子 / 成熟細胞 / DNA脱メチル化機構 (他15件)

【概要】本研究計画では各発生段階からの均一な心筋細胞集団からDNAメチル化エピゲノムデータから、細胞種特異的なDNAメチル化エピゲノムの成り立ちについての理解を深めた。結果として、細胞特異的発現遺伝子の一部に、gene body領域での顕著なDNAメチル化変動を経る遺伝子があることを見出した。これら成熟細胞におけるgene body領域の低メチル化状態は転写マシナリーおよびp300の蓄積を伴い、さらに成熟...

【医歯薬学】歯学：Runx2 ／エビゲノムを含む研究件

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【医歯薬学】歯学：骨分化／エビゲノムを含む研究件

❏肥満発症と脂肪細胞分化におけるエピジェネティックスの解明(22249037)

【研究期間】2010

【キーワード】メタボリックシンドローム / エピゲノム / 骨分化 / 脂肪細胞分化 / ヒストンメチル化活性

【概要】エピゲノム修飾酵素であるJMJD1A、SETDB1、および活性未同定のSET蛋白の抗原となるタンパクを昆虫細胞Sf9および大腸菌から精製し、免疫を開始した。また全長のタンパクを精製し、in vitroにおけるアッセイを開始した。活性未同定のSET蛋白はmesenchymal stem cellで発現させFLAGタグで免疫沈降を行い、これをヒストンメチル化アッセイに供し、活性を新規に同定することがで...

【医歯薬学】歯学：造血幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では...

【医歯薬学】歯学：βカテニン／エビゲノムを含む研究件

❏プロテオミクスによるWntシグナルと核内受容体の脂肪細胞におけるシグナル統合解析(20390090)

【キーワード】COUP-TFII / PPARγ / エピゲノム / βカテニン / Wnt (他9件)

【概要】脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。...

【医歯薬学】歯学：脱分化／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】肉腫 / 脂肪肉腫 / 脱分化型脂肪肉腫 / DNAメチル化 / 脱メチル化剤 (他8件)

【概要】脱分化型脂肪肉腫は成人に好発する高悪性度腫瘍である。今回我々は、高分化型/脱分化型脂肪肉腫に対するゲノム網羅的なDNAメチル化解析を行い、悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫では脂肪分化に関する遺伝子のDNAメチル化が悪性化に関与している可能性を見出した。本研究成果から、今後、脱分化型脂肪肉腫に対する新規治療戦略として脱メチル化剤治療が有用な可能性が示唆された。 ...

❏細胞分化維持機構の破綻による発癌メカニズムの解明(24390096)

【研究代表者】山田泰広京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (70313872)

【キーワード】iPS細胞 / エピジェネティクス / リプログラミング / がん / エピゲノム (他9件)

【概要】生体内で細胞初期化を誘導可能な4つの転写因子、Oct3/4, Sox2, Klf4, Mycを強制発現可能なマウスを作製した。生体内で体細胞が初期化できるマウスに不完全な細胞初期を誘導すると、小児芽腫に類似した癌が発生することを見いだした。発生した腎臓腫瘍細胞をFACSにて回収後、再度初期化因子を誘導することで腫瘍細胞からiPS細胞が樹立可能であった。腎臓腫瘍細胞由来iPS細胞で作製したキメラマウ...

【医歯薬学】歯学：シグナル／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】歯学：骨／エビゲノムを含む研究件

❏部位特異的エピゲノム編集による骨再生法に関する基盤的研究(17H04403)

【研究代表者】大庭伸介長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (20466733)

【キーワード】再生医学 / 骨 / エピゲノム

【概要】ヒト多能性幹細胞から骨芽細胞、骨格系細胞を誘導する手法を開発し、ヒト多能性幹細胞由来の軟骨内骨化様組織において、遺伝子発現プロファイリングおよびオープンクロマチンプロファイリングを行うことで、骨芽細胞を含む各骨格系細胞集団に特徴的な遺伝子発現とオープンクロマチン領域が明らかとなった。一連のデータはヒト骨格発生過程におけるエピゲノム動態、さらには骨芽細胞形成を司るエンハンサー領域を提示するものと考え...

【医歯薬学】歯学：発がん／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

❏転写後レベルでのエピジェネティックな遺伝子調節機構と発癌における役割(22300320)

【研究テーマ】発がん

【研究代表者】豊田実札幌医科大学, 医学部, 教授 (70270676)

【キーワード】エピゲノム / 転写 / ヒストン / 発癌 / 機能性RNA

【概要】DNAメチル化やヒストン修飾異常は癌関連遺伝子の不活化に重要な役割を果たし、転写の開始反応を抑制するとされているが、遺伝子プロモーター以外の遺伝子発現制御機構に関しては未知の点が多い。本研究では、転写伸長反応など転写後レベルの遺伝子発現制御におけるDNAメチル化およびヒストン修飾の役割について明らかにすることを目的とする。本年度は、メチル化シトシン結合タンパク、及びヒストンH3K4、K9、K27、...

【医歯薬学】歯学：発生／エビゲノムを含む研究件

【概要】同じゲノムの個体が種々の表現型を示す表現型の可塑性は、生物全体に見られる現象であるが、その機構はわかっていない。本研究では、表現型可塑性が武器形質に見られる昆虫オオツノコクヌストモドキを用いて、発生時の栄養と武器形質を結びつけるエピゲノム分子機構を明らかにした。RNA-seqにより未同定のエピゲノム因子を多数同定し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)などの遺伝子をノックダウンしたところ、大顎形質...

【医歯薬学】歯学：骨再生／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【医歯薬学】歯学：骨髄幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【概要】生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では...

【医歯薬学】歯学：再生医学／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究では、ヒト多能性幹細胞から心筋細胞への分化各段階におけるクロマチン構造解析（オープンクロマチン領域の同定）及びシングルセル発現解析を行い、心筋分化を促進させる新規転写因子を同定し、また、新規転写因子が心筋細胞のクロマチン構造をどう変化させうるのかを、少数細胞を用いたChIP-seq解析およびシングルセル発現解析を用いることによって明らかにすることを目的とした。申請者は、改良版ATAC-seq...

❏部位特異的エピゲノム編集による骨再生法に関する基盤的研究(17H04403)

【研究代表者】大庭伸介長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (20466733)

【キーワード】再生医学 / 骨 / エピゲノム

【概要】ヒト多能性幹細胞から骨芽細胞、骨格系細胞を誘導する手法を開発し、ヒト多能性幹細胞由来の軟骨内骨化様組織において、遺伝子発現プロファイリングおよびオープンクロマチンプロファイリングを行うことで、骨芽細胞を含む各骨格系細胞集団に特徴的な遺伝子発現とオープンクロマチン領域が明らかとなった。一連のデータはヒト骨格発生過程におけるエピゲノム動態、さらには骨芽細胞形成を司るエンハンサー領域を提示するものと考え...

【医歯薬学】歯学：組織再生／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム解析による胃がん発生機序の解明と新規治療開発(20K08340)

【医歯薬学】歯学：オルガノイド／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】股野麻未慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20439889)

【キーワード】胃がん / オルガノイド / エピゲノム

【概要】胃がんにおいて，ゲノム変化によらないエピジェネティックな発がん機序が注目されているが，従来の動物モデルなどで再現・解析が困難であり，詳細な分子基盤の解明は十分ではない．本研究ではオルガノイドを用いて発がんおよび悪性化に寄与するエピゲノム変化の解明と標的治療開発を目指した．（１）研究分担者である南木らが2018年に報告した正常胃上皮，腸上皮化生および胃がん37検体のオルガノイドライブラリー（Cel...

❏NAD+およびエピゲノムの制御による老化メカニズムの解明と新たな抗加齢介入の開発(19K22818)

【概要】老化の分子メカニズムを解明するため、老化マウスの腸管上皮からオルガノイド（組織構造体）を樹立し、遺伝子発現変化やエピゲノム変化を解析した。老化マウス由来のオルガノイドにおいては、増殖能や組織構築能力が低下していた。また、エピゲノム変化により、幹細胞マーカーであるLgr5やWntシグナル経路の遺伝子発現が老化マウス由来オルガノイドで低下していた。さらに、NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレ...

【医歯薬学】歯学：RT-PCR ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】歯学：腫瘍／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】歯学：EBウイルス／エビゲノムを含む研究件

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

【医歯薬学】歯学：T細胞受容体／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【医歯薬学】薬学：アセチル化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / 染色体構造 / コヒーシン / アセチル化 / ChIP-seq (他7件)

【概要】ESCO1は、酵素ドメインを含まないN末領域にクロマチン及びPDS5に結合する領域が存在し、この結合を介してコヒーシンのアセチル化を行っていた。ESCO1の染色体上の局在は、腕部に存在するコヒーシンの結合領域と完全に一致し、その領域でアセチル化を引き起こしていた。一方、ESCO2は、S期のみに存在し、コヒーシンアセチル化をMCMを含む複製装置を介して行っており、ヒトにおいても、酵母やアフリカツメガ...

【医歯薬学】薬学：形態形成／エビゲノムを含む研究件

【概要】同じゲノムの個体が種々の表現型を示す表現型の可塑性は、生物全体に見られる現象であるが、その機構はわかっていない。本研究では、表現型可塑性が武器形質に見られる昆虫オオツノコクヌストモドキを用いて、発生時の栄養と武器形質を結びつけるエピゲノム分子機構を明らかにした。RNA-seqにより未同定のエピゲノム因子を多数同定し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)などの遺伝子をノックダウンしたところ、大顎形質...

【医歯薬学】薬学：ポリケチド／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【医歯薬学】薬学：DNA損傷／エビゲノムを含む研究件

❏中区分53:器官システム内科学およびその関連分野(0)

【キーワード】急性腎障害（AKI） / DNA損傷 / プレコンディショニング効果 / エピゲノム / 尿細管糸球体フィードバック

【概要】近年、連続した2回目の急性腎障害（AKI）は1回目より腎障害が軽減されるというプレコンディショニング(PC)効果が報告されているが、DNA損傷修復との関連は明らかではない。本研究ではAKIおよびPC効果とDNA損傷修復との関連について、尿細管細胞におけるDNA修復因子KAT5を中心に解析を行なった。 (前年度までの実績)マウス両側腎虚血再灌流(IR)モデルを用いてAKIを惹起し、プレコンディショニ...

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【医歯薬学】薬学：1細胞解析／エビゲノムを含む研究件

❏中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野(0)

【概要】溶液の塩濃度を生理的塩濃度よりも少し高くすると、静電相互作用が弱められた結果、染色体を構成しているタンパクの一部が解離をはじめ、染色体が穏やかに解きほぐれてくることが知られている。本研究課題においては、この染色体が穏やかに解きほぐれた際に観察される、クロマチンファイバーに沿った凝縮/脱凝縮部分の分布及びその動態とヒストンタンパクの化学修飾の分布との相関を1細胞・1分子レベルで解析する手法を新奇マイ...

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【キーワード】生殖細胞 / 幹細胞 / エピゲノム / 精子幹細胞 / エピジェネティクス (他6件)

【概要】個体の一生涯、精子幹細胞が、精子産生を支持する。これまで、精子幹細胞の同定や性状解析には、特異的に発現する転写因子や受容体、分泌蛋白分子の解析が中心であった。しかし、幹細胞の分化制御機構に、近年急速に解析が進行し、様々な新知見が得られているエピジェネティクス制御機構がどのように関わっているのか、その多くは未だ明らかとなっていない。私どもは、これまで幾つかのエピジェネティックな因子が、精子幹細胞の分...

【医歯薬学】薬学：精子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精子クロマチン / 経世代効果 / 切断型ヒストン / 精子形成 / XY body (他11件)

【概要】精子形成過程で出現する切断型ヒストンH3について、その動態と切断に関与する酵素の探索を行った。その結果、H3のN末端側テイル Ala21-Thr22で切断されたH3（csH3）が、精母細胞において一過性にXY bodyに集積することを見出した。次に精巣組織培養系にプロテアーゼ阻害剤を加える実験を行い、Ala21-Thr22切断の責任酵素としてカテプシンLを同定した。このカテプシンLは精母細胞に隣接...

【医歯薬学】薬学：ストレス応答／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 (他12件)

【概要】分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合...

【キーワード】クロマチン / ヒストン修飾 / 後生遺伝学 / ストレス応答 / ノンコーディングRNA (他14件)

【概要】分裂酵母M26/CRE 配列の周辺におけるヒストン修飾やクロマチン再編成に関わる因子を数種同定し、それらの欠失変異株について、種々のストレスに対する感受性やヒストン修飾における役割を解明した。さらに、グルコース飢餓時に転写が活性化する分裂酵母fbp1+遺伝子座におけるクロマチン再編成に、mRNA 型の長鎖ノンコーディングRNA のカスケード転写が関わることを見出し、ノンコーディングRNA を介した...

【医歯薬学】薬学：核内構造／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】薬学：再生医療／エビゲノムを含む研究件

【概要】DNA損傷によるエピゲノム変化と老化誘導が可能なICE(Induced Changes in Epigenome)マウスでは３週間のDNA損傷誘導によって老化が加速され、筋力が低下する。網羅的遺伝子解析によってRPS28, RPS24などリボソーム遺伝子、ATP5k, Ndufa8, COX8などOXPHOS遺伝子、筋肉ミオシン遺伝子であるMyh7, Myh9遺伝子などが変化している。またこれらの...

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【医歯薬学】薬学：スプライシング／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【医歯薬学】薬学：小胞体ストレス応答／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】薬学：褐色脂肪／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【医歯薬学】薬学：細胞骨格／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】薬学：細胞周期／エビゲノムを含む研究件

【概要】正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症...

❏先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究(26293248)

【概要】遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について、動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 ...

【医歯薬学】薬学：発生・分化／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 (他11件)

【概要】精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保...

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【医歯薬学】薬学：ES細胞／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【キーワード】直接リプログラミング / DNAメチル化 / 転写因子 / ES細胞 / エピゲノム (他12件)

【概要】本研究計画では、ES細胞を用いた転写因子の強制発現タイミングと異なる培養条件における細胞分化の傾向と効率を確かめることにより、直接リプログラミングにおける転写因子の役割分担について検討を行った。転写因子強制発現における遺伝子発現変化より、影響範囲の違いによる転写因子のグループ化を行い検討の材料とした。また、培養条件による分化効率の違いの検討を各種マーカー遺伝子の発現量の違いにより行い、時系列を追っ...

【医歯薬学】薬学：慢性炎症／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

【医歯薬学】薬学：マウス／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【医歯薬学】薬学：免疫寛容／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【医歯薬学】薬学：ミトコンドリア／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ミトコンドリア生合成 / マイトファジー / ミトコンドリア / シングルセル解析 / エピゲノム (他7件)

【概要】ミトコンドリアの分解と整合性の協調的制御機構の解明として、アンバイアスな方法としてCRISPRライブラリースクリーニング、ATACシークエンス、シングルセル解析を行い、これらの結果を統合解析することで新たにRREB1-ESR1シグナル経路が新規ミトコンドリア生合成制御因子としてミトコンドリアの数的な恒常性維持に重要であることが示唆された。 ...

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】薬学：自己免疫／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【医歯薬学】薬学：メチル化／エビゲノムを含む研究件

【概要】神経膠腫（グリオーマ）発生機構のうちエピゲノム制御の異常に起因するものに焦点をあて、DNAメチル化制御異常に伴うハイドロキシメチルシトシン(5-hmc)の変化をOxidative Bisulfite(OxBS)法にて測定した。特にIDH遺伝子変異をもつグリオーマの悪性転化時の変化を解析したところ、悪性転化と関連した能動的脱メチル化領域が同定された。また、さらなる解析により、この能動的脱メチル化が共...

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【キーワード】子宮内膜癌 / 異常メチル化 / miR-663a / メトホルミン / 子宮体癌 (他12件)

【概要】（１）腫瘍部において異常高メチル化を認める子宮内膜癌患者と認めない子宮内膜癌患者の末梢血DNAにおける遺伝子プロモーター領域のメチル化をゲノムワイドに比較した結果、Differentially Methylated CpG (DMC) およびDifferentially Methylated Region (DMR)としてmiR-663aを同定した。（２）プロゲスチン製剤および2型糖尿病薬を併用...

【医歯薬学】薬学：代謝／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【医歯薬学】薬学：メラノーマ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】薬学：JAK2 ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】薬学：アクチン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】薬学：アシル化／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム操作が可能な化学触媒の開発(21H02074)

【研究期間】2021-04-01 - 2025-03-31

【研究代表者】川島茂裕東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (40508115)

【キーワード】触媒 / エピゲノム / ヒストン / アシル化 / クロマチン

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【医歯薬学】薬学：ヒストン修飾／エビゲノムを含む研究件

❏中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野(0)

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【キーワード】トランスポゾン / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / シロイヌナズナ (他7件)

【概要】課題１「遺伝子内抗抑制修飾はどのように制御され、どのように表現型に貢献するか」抑制修飾に必要な因子の変異体にその因子を相補することにより、抑制修飾確立に必要な因子を検出する系を構築し、これを用いて、CGサイトのメチル化とヒストンH2Aのバリアントが抗抑制に影響することを示唆する結果を得ていた（To et al 2020 Nature Plants）。CGメチル化酵素の変異体を用いることで、この修飾...

【医歯薬学】薬学：生理活性物質／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生理活性物質 / ケミカルバイオロジー / 天然物有機化学 / 生体機能関連物質 / 細胞分化 (他7件)

【概要】マウスES細胞を用いたin vitro血管再構築系によって新たな血管新生阻害剤を見出し、それらを用いてES細胞から血管への分化過程を制御するメカニズム解明につながるような知見を得ることを目的に研究を行った。研究代表者が見出した血管新生阻害剤であるアズマミドについてはマウスiPS細胞を用いて血管新生阻害活性を評価したところ、ES細胞を用いた場合と同様に血管新生阻害活性を認め、iPS細胞を用いた血管再...

【医歯薬学】薬学：インフルエンザ／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究計画ではインフルエンザウイルス感染の重症化を調節する核内ネットワークに焦点を当てて、マウスあるいは培養細胞によるインフルエンザ感染モデルを用いて解析を行った。その結果、インフルエンザウイルスRNAに特異的なRNA核外輸送が存在すること、また、ヒストンメチル化修飾を中心としたエピゲノム変化が病原性の発現に関与している可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】薬学：肝細胞がん／エビゲノムを含む研究件

❏C型肝炎治癒後肝癌の革新的なエピゲノム・トランスクリプトーム解析と発癌機構の解明(15K10168)

【研究代表者】杉町圭史独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医長 (90452763)

【キーワード】肝細胞癌 / ウイルス学的著効 / エピゲノム / メチル化 / ゲノム・エピゲノムの統合解析

【概要】肝癌患者の血漿中の細胞外小胞(エクソソーム)より再発特異的なマイクロRNA(miR)を同定した。その標的遺伝子としてHOXB8が再発に関わっていることを明らかにした。肝癌患者の骨髄細胞のmiR発現解析により単球およびリンパ球分画で再発に関与して有意に発現が変化するmiRが同定された。C型肝炎治癒後肝癌の網羅的メチル化解析でウイルス消失後も非癌部肝組織のメチル化異常が維持されていることを明らかにした...

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【概要】網羅的なゲノム・エピゲノム解析技術を確立するともに、癌細胞における転写制御の異常に関する統合的解析を行った。増殖、分化に関わる転写因子の標的分子の同定に加えて、ヒストン修飾、DNAメチル化、クロマチンアクセスなどエピゲノム修飾が分化や細胞老化プロセス,ウイルス感染においてダイナミックに変動することが明らかとなった。一方、肝細胞癌、膵癌をはじめとするがん細胞ゲノムに生じた体細胞変異を同定した。 ...

【医歯薬学】薬学：翻訳後修飾／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【概要】エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。我々は、環境変化にエピゲノム修飾酵素への翻訳後修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体形成が、初期応答 (1st step) とこれに続くエピゲノム変化 (2nd step) のステップワイズなメカニズムが環境に応答する持続的な遺伝子発現を制御する機構...

【医歯薬学】薬学：炎症性サイトカイン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【医歯薬学】薬学：骨形成／エビゲノムを含む研究件

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【医歯薬学】薬学：幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖細胞 / 幹細胞 / エピゲノム / 精子幹細胞 / エピジェネティクス (他6件)

【概要】個体の一生涯、精子幹細胞が、精子産生を支持する。これまで、精子幹細胞の同定や性状解析には、特異的に発現する転写因子や受容体、分泌蛋白分子の解析が中心であった。しかし、幹細胞の分化制御機構に、近年急速に解析が進行し、様々な新知見が得られているエピジェネティクス制御機構がどのように関わっているのか、その多くは未だ明らかとなっていない。私どもは、これまで幾つかのエピジェネティックな因子が、精子幹細胞の分...

❏拍動流等によるくも膜細胞の造血能誘導における分子メカニズムの解明(19K22679)

【キーワード】くも膜 / シェアストレス / エピゲノム / 幹細胞

【概要】初代培養したラットクモ膜細胞を致死的放射線被ばくしたラットに静脈投与した結果、全例が1年以上生存し、くも膜組織における造血能の可能性が示唆されたことから、ヒト初代培養クモ膜細胞を用い、混合培養装置下に拍動流刺激を加えたところ、造血能関連遺伝子群が誘導された。この結果を踏まえ、力学的刺激を中心とした分化誘導環境下での分子メカニズムを解明するための実験系を確立した。この実験系で得られたヒト培養くも膜細...

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【医歯薬学】薬学：がん幹細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】薬学：神経幹細胞／エビゲノムを含む研究件

❏先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究(26293248)

【概要】遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について、動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 ...

【医歯薬学】薬学：HIF ／エビゲノムを含む研究件

【概要】低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

❏エピジェネティックな低酸素応答の解析による腎臓病の病態生理の解明(24390213)

【キーワード】低酸素 / HIF / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒストン修飾 (他8件)

【概要】in vivo における腎臓でのエピジェネティックな変化の機能的意義を明らかにするため、臓器レベルでの ChIP-seq を行うための条件検討を行った。laser capture microdissection によるPAT-ChIP を検討したが、RNA の quality が ChIP に耐える十分良質な状態の採取ができず、最終的に臓器レベルで whole の ChIP を行い、腎臓の大半を占...

【医歯薬学】薬学：大腸がん／エビゲノムを含む研究件

❏食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの解明(19K11639)

【研究代表者】岩部美紀東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70392529)

【キーワード】大腸癌 / 腸内細菌叢 / エピゲノム / メタボローム

【概要】わが国の悪性新生物による死因は、全死因の28.5%を占め、大腸癌の死亡率は、男性で3位、女性で1位である。この大腸癌の発症・進展には食事などの環境因子が与える影響が非常に大きいが、その詳細なメカニズムは未だ多くが明らかになっていない。本課題では、新たに作製した生理活性物質ISPP1の欠損マウスの解析を行い、ISPP1の発現・分泌低下を介した食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの一部を明らかにした。 ...

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【医歯薬学】薬学：アドレナリン受容体／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【医歯薬学】薬学：遺伝子改変マウス／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【医歯薬学】薬学：マイクロ流体デバイス／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム理解を目指した1分子レベル・クロマチン凝縮プロファイル動態解析技術開発(20H02591)

【キーワード】マイクロ流体デバイス / エピゲノム / クロマチン / 染色体 / 1細胞解析 (他6件)

【概要】溶液の塩濃度を生理的塩濃度よりも少し高くすると、静電相互作用が弱められた結果、染色体を構成しているタンパクの一部が解離をはじめ、染色体が穏やかに解きほぐれてくることが知られている。本研究課題においては、この染色体が穏やかに解きほぐれた際に観察される、クロマチンファイバーに沿った凝縮/脱凝縮部分の分布及びその動態とヒストンタンパクの化学修飾の分布との相関を1細胞・1分子レベルで解析する手法を新奇マイ...

❏１細胞内のゲノム構造と転写活性制御を紐解くイメージ・シーケンス統合解析(18H01801)

【研究代表者】細川正人早稲田大学, ナノ・ライフ創新研究機構, その他(招聘研究員) (60722981)

【キーワード】シングルセル解析 / ゲノム / トランスクリプトーム / マイクロ流体デバイス / 1細胞解析 (他7件)

【概要】１細胞単位で遺伝子の発現を解析する技術が普及し、データ蓄積が飛躍的に進んでいる。このなかで、次世代の解析法として必要とされるのは、細胞の多様性を生む原因と結果を知るための多階層の情報を統合的に解析する技術である。本研究では、(1)1細胞単位でゲノム中の遺伝子変異を解析する技術や、(2)組織観察像から任意の微小領域を選択し、微小組織を採集して抽出した微量な核酸から遺伝子発現やゲノム配列を解析し、組織...

【医歯薬学】薬学：転写共役因子／エビゲノムを含む研究件

❏TET2によるエピゲノム制御を介したミネラルコルチコイド活性制御と高血圧発症機構(15K09296)

【研究代表者】小林佐紀子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (80383727)

【キーワード】ミネラルコルチコイド受容体 / 転写共役因子 / エピゲノム / 高血圧 / 生活習慣病

【概要】ミネラルコルチコイド受容体（MR）のエピゲノムを介した転写活性化の分子メカニズムの解明のため、新規MR相互作用因子スクリーニングで得られた因子のうち、脱メチル化酵素であるten-eleven　translocation 2(TET2)に注目した。TET2のknock downによりアルドステロンによるMR標的遺伝子のSGK1とENaCのmRNAレベルの増加の抑制が認められ、TET2はMRの転写活性...

【医歯薬学】薬学：ケミカルバイオロジー／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生理活性物質 / ケミカルバイオロジー / 天然物有機化学 / 生体機能関連物質 / 細胞分化 (他7件)

【概要】マウスES細胞を用いたin vitro血管再構築系によって新たな血管新生阻害剤を見出し、それらを用いてES細胞から血管への分化過程を制御するメカニズム解明につながるような知見を得ることを目的に研究を行った。研究代表者が見出した血管新生阻害剤であるアズマミドについてはマウスiPS細胞を用いて血管新生阻害活性を評価したところ、ES細胞を用いた場合と同様に血管新生阻害活性を認め、iPS細胞を用いた血管再...

【医歯薬学】薬学：酵素／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【医歯薬学】薬学：低酸素／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【概要】低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】薬学：慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】薬学：神経科学／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【医歯薬学】薬学：免疫／エビゲノムを含む研究件

❏マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出(20H03792)

【概要】本研究は、グリオーマの腫瘍内多様性に着目し、その再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主に分子プロファイルのマルチオミクス解析を基盤として解析することを目的としている。より具体的には、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力した。 A)の再...

【医歯薬学】薬学：エストロゲン受容体／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】乳癌 / エストロゲン / H2A.Z / H2A.X / エストロゲン受容体 (他7件)

【概要】エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中には,HBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連し、DNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, AT...

【医歯薬学】薬学：触媒／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム操作が可能な化学触媒の開発(21H02074)

【研究期間】2021-04-01 - 2025-03-31

【研究代表者】川島茂裕東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (40508115)

【キーワード】触媒 / エピゲノム / ヒストン / アシル化 / クロマチン

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【医歯薬学】薬学：化学修飾／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【医歯薬学】薬学：バルプロ酸／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【医歯薬学】薬学：腫瘍免疫／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】薬学：胆汁酸／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【医歯薬学】薬学：アポトーシス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】薬学：リプログラミング／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】クロマチン / 脊椎動物 / リプログラミング / 転写因子 / クロマチン３次元構造 (他11件)

【概要】メダカ初期胚において、転写因子結合部位の動態を記載することができた。特に、受精後の胚性遺伝子活性化が起こる時期にオープンクロマチン領域が出現することを示した。この過程において、受精後、オープンクロマチンが生じるのとほぼ同時にクロマチンの3次元構造の一つであるコンパートメントと呼ばれる転写の活性状態と抑制状態を反映するMbスケールの構造が形成されることが明らかになった。ATAC-seqにより得られた...

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】薬学：ショウジョウバエ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ゲノム機能・発現 / ヒストンバリアント / H2A. Z / エピゲノム / ショウジョウバエ (他7件)

【概要】ヒストンバリアントH2A. Zの機能解析を目的として、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、H2A. Zと遺伝学的相互作用を示す遺伝子を複数同定した。さらに、同定された遺伝子の一つに着目し、H2A. Zとの相互作用について解析を行った。その結果、遺伝子プロモーター上で、H2A. Zと共局在する可能性があることが示唆された。 ...

【医歯薬学】薬学：内皮細胞／エビゲノムを含む研究件

❏炎症刺激で駆動する転写の波における転写ファクトリーとエピゲノム修飾相互作用の解析(22310117)

【キーワード】RNA ポリメレース / TNFα / ヒストン修飾 / 内皮細胞 / 転写 (他9件)

【概要】本研究において、我々は動脈硬化初期病変のモデルである炎症性刺激によって刺激した内皮細胞における遺伝子発現の誘導と収束のメカニズムを研究した。誘導された転写におけるRNA産生を詳細に観察し、RNAポリメレースII(PolII)の局在変化を経時的に観測したところ、刺激が加わるとmRNA産生に先立って、組織化されたPolIIによる転写が転写開始点から遺伝子終末まで進行していた。この時転写誘導される代表的...

【医歯薬学】薬学：骨芽細胞／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【医歯薬学】薬学：アンドロゲン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】前立腺癌 / アンドロゲン / エストロゲン / ドセタキセル / エピゲノム (他7件)

【概要】LNCaP、VCaPでアンドロゲン応答性を有するlncRNAであるPOTEFを同定し、POTEF-AS (anti sense)1はPOTEF遺伝子のアンチセンス領域にアンドロゲン依存的に発現が上昇しPOTEFを負に制御する。臨床検体でもPOTEF-AS1は発現が上昇していた。POTEF-AS1Toll-like 受容体関連シグナルを抑制して腫瘍増殖に寄与していた。TRIMファミリーの解析、アンド...

【医歯薬学】薬学：スクリーニング／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【医歯薬学】薬学：骨髄異形成症候群(MDS) ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 (他11件)

【概要】骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器...

【医歯薬学】薬学：核酸／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】將口栄一沖縄科学技術大学院大学, マリンゲノミックスユニット, 研究員 (90378563)

【概要】サンゴに共生する渦鞭毛藻類の褐虫藻Symbiodiniaceaeは、少なくとも15のグループに分けることができるが、そのゲノム多様性やエピゲノムに関する研究は進んでいない。本研究では褐虫藻2種の全ゲノム配列（767 Mbと705 Mb）を決定した。比較解析により、二次共生により紅藻から獲得したと考えられる遺伝子の重複や損失が褐虫藻の多様化に影響してきたことを明らかにした。解読した褐虫藻ゲノムを利用...

【概要】DNAのメチル化やヒストン修飾に代表されるクロマチンの構造変化は、エピジェネティックに遺伝子発現を調節し、発生や分化、疾患などの高次生命現象と密接に関わっている。本研究において我々は、高感度な質量分析法を駆使することでヒトおよびマウスのゲノム中からいくつかの新規DNA修飾体を見出した。そのうちの一つについて、化学構造を決定することに成功した。 ...

【医歯薬学】薬学：核内受容体／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【キーワード】エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 (他18件)

【概要】肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1A...

【医歯薬学】薬学：分化／エビゲノムを含む研究件

❏細胞分化維持機構の破綻による発癌メカニズムの解明(24390096)

【研究代表者】山田泰広京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (70313872)

【キーワード】iPS細胞 / エピジェネティクス / リプログラミング / がん / エピゲノム (他9件)

【概要】生体内で細胞初期化を誘導可能な4つの転写因子、Oct3/4, Sox2, Klf4, Mycを強制発現可能なマウスを作製した。生体内で体細胞が初期化できるマウスに不完全な細胞初期を誘導すると、小児芽腫に類似した癌が発生することを見いだした。発生した腎臓腫瘍細胞をFACSにて回収後、再度初期化因子を誘導することで腫瘍細胞からiPS細胞が樹立可能であった。腎臓腫瘍細胞由来iPS細胞で作製したキメラマウ...

【医歯薬学】薬学：分化誘導／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】薬学：尿毒素／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【医歯薬学】薬学：小胞体ストレス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】薬学：エストロゲン／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】乳癌 / エストロゲン / H2A.Z / H2A.X / エストロゲン受容体 (他7件)

【概要】エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中には,HBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連し、DNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, AT...

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【キーワード】前立腺癌 / アンドロゲン / エストロゲン / ドセタキセル / エピゲノム (他7件)

【概要】LNCaP、VCaPでアンドロゲン応答性を有するlncRNAであるPOTEFを同定し、POTEF-AS (anti sense)1はPOTEF遺伝子のアンチセンス領域にアンドロゲン依存的に発現が上昇しPOTEFを負に制御する。臨床検体でもPOTEF-AS1は発現が上昇していた。POTEF-AS1Toll-like 受容体関連シグナルを抑制して腫瘍増殖に寄与していた。TRIMファミリーの解析、アンド...

【医歯薬学】薬学：細胞分化／エビゲノムを含む研究件

❏制御性T細胞エピゲノム：形成機構の解明とリプログラミング仮説の検証(22K19422)

【キーワード】制御性T細胞 / 細胞分化 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム

【キーワード】DNAメチル化 / 酸化的脱メチル化過程 / gene body領域 / 転写伸長反応 / 細胞成熟 (他14件)

【概要】本研究計画はglobal DNAメチル化修飾をバックグラウンドとする哺乳類ゲノムにおいて、gene body領域のエピジェネティック状態が細胞成熟に関与する可能性を検討し、これをもとに細胞成熟の評価および誘導を目指す。当初の成熟誘導法の樹立の計画に先立ち心筋細胞と肝細胞の比較を行ったところ、低メチル化を特徴とするgene body領域エピジェネティック・ドメインは心筋細胞により強く、他の細胞にはあ...

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】薬学：エネルギー代謝／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】シグナル感知 / 脱メチル化酵素 / ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム変化 / 慢性適応 (他10件)

【概要】「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communicatio...

【概要】低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する...

【医歯薬学】薬学：膵がん／エビゲノムを含む研究件

❏膵前癌病変進行の閾値を司るヒストン修飾システムの解明と治療標的化戦略(16K09390)

【研究テーマ】消化器内科学

【研究代表者】立石敬介東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)

【キーワード】膵癌 / 膵がん / エピジェネテイクス / エピゲノム / クロマチン (他6件)

【概要】本研究では膵発癌機序におけるエピジェネテイクス機構の重要性を明らかにすることを目的とした。具体的には遺伝子改変膵癌自然発症マウスとヒストンメチル化酵素のKOマウスとを交配し、ヒストンメチル化酵素Ehmt欠損マウスでは膵癌前駆病変の進行が遅延することを明らかにした。さらにまたEhmtの下流で膵前癌病変進行に重要な役割を持つ分子を解析した。これらのデータはEhmtがマウス膵においてKras遺伝子変異存...

【研究代表者】金井弥栄慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00260315)

【キーワード】エピゲノム / エピゲノムワイド関連解析 (EWAS) / 膵がん / DNAメチル化 / エピゲノムワイド関連解析 (他6件)

【医歯薬学】薬学：膵臓がん／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】胆道がん / 膵臓がん / がん幹細胞 / オルガノイド培養 / マイクロRNA (他10件)

【概要】がん幹細胞は現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、がんの増殖・浸潤・転移の主な原因となっている。本研究の目的は難治がんの代表である胆道・膵臓がんに対し、がん幹細胞を標的とした革新的な治療法を開発することである。この目的を達成するために、幹細胞の新たな3次元培養法であるオルガノイド培養技術により、胆道・膵臓がん患者由来のがん組織を用いてオルガノイドを樹立した。樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて遺伝子...

【概要】網羅的なゲノム・エピゲノム解析技術を確立するともに、癌細胞における転写制御の異常に関する統合的解析を行った。増殖、分化に関わる転写因子の標的分子の同定に加えて、ヒストン修飾、DNAメチル化、クロマチンアクセスなどエピゲノム修飾が分化や細胞老化プロセス,ウイルス感染においてダイナミックに変動することが明らかとなった。一方、肝細胞癌、膵癌をはじめとするがん細胞ゲノムに生じた体細胞変異を同定した。 ...

【医歯薬学】薬学：オートファジー／エビゲノムを含む研究件

❏オートファジー活性化とゲノム変異、エピゲノム異常の連携によるがん細胞の選択的淘汰(17K19626)

【研究代表者】藤井誠志国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30314743)

【概要】RAS、BRAF、TP53の変異の有無が異なる4種の大腸がん細胞株（HT-29、SW480、HCT116、DLD-1）の飢餓応答時と非飢餓時の細胞株を作製し、マルチオミクス解析として、ヒストン修飾(H3K4me3、H3K9me2、H3K27me3)を指標とするChIP-seqを行い、クロマチン構造の変化を見出した。Fucci導入細胞株では、オートファジーが活性化すると、G1/S期の割合が増加した。...

【医歯薬学】薬学：ダイレクトリプログラミング／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】薬学：遺伝子発現制御／エビゲノムを含む研究件

❏中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野(0)

【キーワード】骨修復 / 遺伝子発現機構 / 一細胞解析 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 (他9件)

【概要】2021年度は、これまでに最適化した条件（骨欠損サイズ・標識に用いる遺伝子改変マウス：Sox9-CreERT2）において、骨欠損モデルを作製後、一定期間経過後の骨修復部位において細胞を単離し、一細胞RNA-seq解析 (scRNA-seq)を行った。骨修復部位周辺の組織を顕微鏡下で採取後、酵素処理により組織中の細胞を回収した。scRNA-seq解析には10x Genomics社のChromium解...

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【医歯薬学】薬学：タンパク質／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

【概要】DNAのメチル化やヒストン修飾に代表されるクロマチンの構造変化は、エピジェネティックに遺伝子発現を調節し、発生や分化、疾患などの高次生命現象と密接に関わっている。本研究において我々は、高感度な質量分析法を駆使することでヒトおよびマウスのゲノム中からいくつかの新規DNA修飾体を見出した。そのうちの一つについて、化学構造を決定することに成功した。 ...

【医歯薬学】薬学：肝臓／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】薬学：肺／エビゲノムを含む研究件

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】薬学：RNAシークエンス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【キーワード】エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン (他16件)

【概要】Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規...

【医歯薬学】薬学：白血病／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【医歯薬学】薬学：DNAメチル化／エビゲノムを含む研究件

❏中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野(0)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

❏微量サンプルからの長鎖全ゲノムメチル化解析手法の開発(21K15074)

【研究代表者】関真秀東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (90749326)

【キーワード】DNAメチル化 / エピジェネティクス / ナノポアシークエンサー / エピゲノム

【概要】ヒト乳がん細胞株において、Enzymatic Methyl seq (EM-seq)による塩基変換とナノポアシークエンスを組み合わせた微量DNAから実施可能な全ゲノム長鎖DNAメチル化解析法nanoEMの開発を行った。また、塩基変換を用いた長鎖DNAメチル化解析のための実用的なパイプラインが存在しなかったため、データ解析パイプラインの開発についても行った。ショートリードのBisulfite-seq...

【キーワード】トランスポゾン / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / シロイヌナズナ (他7件)

【概要】課題１「遺伝子内抗抑制修飾はどのように制御され、どのように表現型に貢献するか」抑制修飾に必要な因子の変異体にその因子を相補することにより、抑制修飾確立に必要な因子を検出する系を構築し、これを用いて、CGサイトのメチル化とヒストンH2Aのバリアントが抗抑制に影響することを示唆する結果を得ていた（To et al 2020 Nature Plants）。CGメチル化酵素の変異体を用いることで、この修飾...

【医歯薬学】薬学：発現制御／エビゲノムを含む研究件

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

【医歯薬学】薬学：がん／エビゲノムを含む研究件

【概要】がん細胞では、正常由来細胞の特徴を失い、しばしば個体発生過程の前駆細胞に類似した性質を示す。しかしながら、この「細胞脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていなかった。本研究では、リプログラミング技術とマウスの発生工学を駆使した先進的なマウスモデルを作製し、積極的に細胞脱分化を誘導した。発がんモデルと組み合わせることで、脱分化が実際に発がんの原因となるこ...

【キーワード】触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 (他15件)

【概要】生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする...

❏オートファジー活性化とゲノム変異、エピゲノム異常の連携によるがん細胞の選択的淘汰(17K19626)

【研究代表者】藤井誠志国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30314743)

【概要】RAS、BRAF、TP53の変異の有無が異なる4種の大腸がん細胞株（HT-29、SW480、HCT116、DLD-1）の飢餓応答時と非飢餓時の細胞株を作製し、マルチオミクス解析として、ヒストン修飾(H3K4me3、H3K9me2、H3K27me3)を指標とするChIP-seqを行い、クロマチン構造の変化を見出した。Fucci導入細胞株では、オートファジーが活性化すると、G1/S期の割合が増加した。...

【医歯薬学】薬学：ドセタキセル／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】前立腺癌 / アンドロゲン / エストロゲン / ドセタキセル / エピゲノム (他7件)

【概要】LNCaP、VCaPでアンドロゲン応答性を有するlncRNAであるPOTEFを同定し、POTEF-AS (anti sense)1はPOTEF遺伝子のアンチセンス領域にアンドロゲン依存的に発現が上昇しPOTEFを負に制御する。臨床検体でもPOTEF-AS1は発現が上昇していた。POTEF-AS1Toll-like 受容体関連シグナルを抑制して腫瘍増殖に寄与していた。TRIMファミリーの解析、アンド...

【医歯薬学】薬学：炎症／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

❏炎症刺激で駆動する転写の波における転写ファクトリーとエピゲノム修飾相互作用の解析(22310117)

【キーワード】RNA ポリメレース / TNFα / ヒストン修飾 / 内皮細胞 / 転写 (他9件)

【概要】本研究において、我々は動脈硬化初期病変のモデルである炎症性刺激によって刺激した内皮細胞における遺伝子発現の誘導と収束のメカニズムを研究した。誘導された転写におけるRNA産生を詳細に観察し、RNAポリメレースII(PolII)の局在変化を経時的に観測したところ、刺激が加わるとmRNA産生に先立って、組織化されたPolIIによる転写が転写開始点から遺伝子終末まで進行していた。この時転写誘導される代表的...

【医歯薬学】薬学：マクロファージ／エビゲノムを含む研究件

【概要】生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では...

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

❏心不全におけるマクロファージニッチの変容とその制御機序の解明(16K15437)

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【研究代表者】眞鍋一郎千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70359628)

【キーワード】マクロファージ / 心不全 / エピジェネティクス / エピゲノム

【概要】心臓においてマクロファージは、恒常性の維持から心不全まで、多彩な機能で心臓の応答を制御する。マクロファージ機能の変化は、心不全の進展に寄与すると考えられる。本研究では、心筋微小環境（ニッチ）とマクロファージの相互作用が、心臓マクロファージの機能変化を制御すると考え、その機序を解析した。心臓負荷がマクロファージエピゲノムを大きく変容させることを見いだした。また、その変化を司るcis制御エレメントを同...

【医歯薬学】薬学：トランスクリプトーム／エビゲノムを含む研究件

❏１細胞内のゲノム構造と転写活性制御を紐解くイメージ・シーケンス統合解析(18H01801)

【研究代表者】細川正人早稲田大学, ナノ・ライフ創新研究機構, その他(招聘研究員) (60722981)

【キーワード】シングルセル解析 / ゲノム / トランスクリプトーム / マイクロ流体デバイス / 1細胞解析 (他7件)

【概要】１細胞単位で遺伝子の発現を解析する技術が普及し、データ蓄積が飛躍的に進んでいる。このなかで、次世代の解析法として必要とされるのは、細胞の多様性を生む原因と結果を知るための多階層の情報を統合的に解析する技術である。本研究では、(1)1細胞単位でゲノム中の遺伝子変異を解析する技術や、(2)組織観察像から任意の微小領域を選択し、微小組織を採集して抽出した微量な核酸から遺伝子発現やゲノム配列を解析し、組織...

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

❏内皮細胞へ分化するくも膜における転写制御機構の解明(25670619)

【研究期間】2013-04-01 - 2014-03-31

【キーワード】脳血管障害 / トランスクリプトーム / エピゲノム / くも膜

【概要】くも膜下出血などの脳血管障害においてくも膜細胞が果たす役割は十分解明されていない。我々は既にくも膜が多様な細胞に分化して治癒過程に貢献していることを見いだしたので、この転写制御メカニズムを解明するために、ヒトくも膜細胞を用いて網羅的な遺伝子発現解析とエピゲノム解析を行った。その結果、転写制御に関わるヒストン修飾が特徴的に変化することを見いだした。現在は、その意義を明らかにする為、引きつづき細胞数を...

【医歯薬学】薬学：転写／エビゲノムを含む研究件

❏炎症刺激で駆動する転写の波における転写ファクトリーとエピゲノム修飾相互作用の解析(22310117)

【キーワード】RNA ポリメレース / TNFα / ヒストン修飾 / 内皮細胞 / 転写 (他9件)

【概要】本研究において、我々は動脈硬化初期病変のモデルである炎症性刺激によって刺激した内皮細胞における遺伝子発現の誘導と収束のメカニズムを研究した。誘導された転写におけるRNA産生を詳細に観察し、RNAポリメレースII(PolII)の局在変化を経時的に観測したところ、刺激が加わるとmRNA産生に先立って、組織化されたPolIIによる転写が転写開始点から遺伝子終末まで進行していた。この時転写誘導される代表的...

❏転写後レベルでのエピジェネティックな遺伝子調節機構と発癌における役割(22300320)

【研究テーマ】発がん

【研究代表者】豊田実札幌医科大学, 医学部, 教授 (70270676)

【キーワード】エピゲノム / 転写 / ヒストン / 発癌 / 機能性RNA

【概要】DNAメチル化やヒストン修飾異常は癌関連遺伝子の不活化に重要な役割を果たし、転写の開始反応を抑制するとされているが、遺伝子プロモーター以外の遺伝子発現制御機構に関しては未知の点が多い。本研究では、転写伸長反応など転写後レベルの遺伝子発現制御におけるDNAメチル化およびヒストン修飾の役割について明らかにすることを目的とする。本年度は、メチル化シトシン結合タンパク、及びヒストンH3K4、K9、K27、...

【キーワード】ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 (他12件)

【概要】分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合...

【医歯薬学】薬学：転写因子／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【キーワード】エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 (他21件)

【概要】本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が...

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【医歯薬学】薬学：転写制御／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】生殖系列 / 精子形成 / エピゲノム / エンハンサー / 内在性レトロウイルス (他9件)

【概要】本研究の目的は、哺乳動物の精子形成過程における内在性レトロウイルス (ERVs) のエンハンサー活性を制御する分子機構を明らかにすることである。ERVsが減数分裂特異的にエンハンサー機能を発揮する機序として精子形成のマスター転写因子であるA-MYBが関与することが想定されるが、この詳細な作用機序は全く明らかにされていない。まず初めに、A-MYBがほとんど発現していないES細胞において単独発現誘導し...

【キーワード】脂肪細胞 / 転写制御 / 遠位エンハンサー / クロマチン3次元構造解析 / 糖尿病 (他7件)

【概要】脂肪細胞分化において重要な役割を果たすPPARγによるC/EBPα遺伝子の転写制御機構は不明であった。本研究ではクロマチン3次元構造の視点からゲノムワイドにバイアスなく脂肪細胞特異的な遺伝子発現制御機構を解明する目的で、3C法と次世代シークエンサーの組み合わせによるPromoter Capture Hi-C法によりプロモーター・エンハンサー間の近接関係の網羅的な解析を行い、3C法で見出していたC/...

【概要】転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構...

【医歯薬学】薬学：転写調節／エビゲノムを含む研究件

❏心筋細胞分化の段階的DNAメチル化プロファイリングと幹細胞分化能評価ツールの開発(22790730)

【キーワード】DNAメチル化 / エピゲノム / 細胞特異的遺伝子発現 / 心筋細胞 / 転写調節 (他12件)

【概要】エピゲノム情報はその分化可能性を評価する指標となることが考えられるが、どのような領域のエピジェネティック状態が細胞の性質に影響しうるかは明らかでない。本研究では、細胞種に特徴的な未知のエピゲノム変化を探索し、幹細胞の分化可能性評価のためのエピゲノム情報基盤を整備することが目的である。本研究計画内において、申請者らは心筋細胞特異的なgene body領域の低メチル化状態を見出した。広範囲に渡る低メチ...

【医歯薬学】薬学：多能性幹細胞／エビゲノムを含む研究件

❏奇形腫病理の機械学習解析に基づくヒトｉＰＳ・ＥＳ細胞のクリティカルエピゲノム同定(15H04715)

【研究代表者】梅澤明弘国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 再生医療センター, 副所長/再生医療センター長 (70213486)

【キーワード】奇形腫 / システム病理学 / 多能性幹細胞 / ES細胞 / エピゲノム (他13件)

【概要】本研究では、奇形腫の病理組織像に対して機械学習解析を行い、そのデータを基盤として、多能性幹細胞のクリティカルエピゲノムを同定した。奇形腫形成の過程や、細胞間、移植部位それぞれの相互作用を始め、奇形腫を構成する自然法則を明らかにし、多能性幹細胞による奇形腫がどのように創成されているかを構成的アプローチによって有機的なシステムとして解明を試みた。構成的システム病理学は、細胞、器官、多細胞体などを創成す...

【キーワード】生理活性物質 / ケミカルバイオロジー / 天然物有機化学 / 生体機能関連物質 / 細胞分化 (他7件)

【概要】マウスES細胞を用いたin vitro血管再構築系によって新たな血管新生阻害剤を見出し、それらを用いてES細胞から血管への分化過程を制御するメカニズム解明につながるような知見を得ることを目的に研究を行った。研究代表者が見出した血管新生阻害剤であるアズマミドについてはマウスiPS細胞を用いて血管新生阻害活性を評価したところ、ES細胞を用いた場合と同様に血管新生阻害活性を認め、iPS細胞を用いた血管再...

【医歯薬学】薬学：多発性骨髄腫／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム制御による薬剤抵抗性難治性造血器腫瘍の克服(22K07258)

【研究代表者】市川大樹慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (60462793)

【キーワード】多発性骨髄腫 / 免疫調節薬 / 薬剤耐性 / エピゲノム

【医歯薬学】薬学：非コードRNA ／エビゲノムを含む研究件

【概要】治療抵抗性腫瘍細胞のサバイバルおよびクローン進化、さらに腫瘍微小環境に対する適応について解明すべく、腫瘍細胞集団内のゲノム不均一性とエピゲノムの可塑性についてヒト腫瘍検体および腫瘍細胞の解析を行った。グリオーマ再発に際してアルキル化剤治療によりミスマッチ修復異常を来したクローンは高頻度にC>T変異を生じ、悪性転化を引き起こす。また、腫瘍内微小環境において形成される低pH状態下では転写因子S...

【キーワード】ノンコーディングRNA / クロマチン / ヒストン修飾 / 転写制御 / ゲノム発現 (他12件)

【概要】分裂酵母fbp1遺伝子の上流域から合成され、クロマチン弛緩を通じてfbp1遺伝子の大規模な活性化に関わるlncRNA(mlonRNA)について以下の成果を得た。１）mlonRNAを介したクロマチン修飾・再編成に関わる因子を特定。２）mlonRNA転写に必要な転写因子Atf1のクロマチン結合がmlonRNA転写により促進される正のフィードバック制御の発見。３）mlonRNAの細胞質ポリソームへの結合...

【研究代表者】CARNINCI Piero (CARNINCI PIero) 独立行政法人理化学研究所, 研究員 (10333296)

【キーワード】ゲノム / ノンコードRNA / レトロトランスポゾン / iPS / 幹細胞 (他19件)

【概要】我々は、マウス大脳皮質の興奮性グルタミン酸作動性錐体(Py)神経細胞と抑制性GABA作動性Parvalbumin(Pv)神経細胞で発現している転写産物を、次世代シークエンサーであるイルミナ社ゲノムアナライザーを用いて、網羅的に解析した。この際、脳の可塑性を再活性化することがわかっている(未発表)、バルプロ酸(VPA)とtricostatin A(TSA)による処理も合わせて行い、トランスクリプトー...

【医歯薬学】薬学：免疫学／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】薬学：腎臓／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】薬学：自己免疫疾患／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【医歯薬学】薬学：化合物／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】薬学：自閉症／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】薬学：大脳皮質／エビゲノムを含む研究件

【概要】正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症...

❏先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究(26293248)

【概要】遺伝子配列に依存しない蛋白発現機構が神経発生に重要である点が近年注目されている。そこでその主なメカニズムに関与するヒストンアセチル化酵素の異常が大脳皮質発生に与える影響について、動物モデルでの検討を試みた。さらに本病態の治療薬候補であるヒストン脱アセチル化酵素阻害薬バルプロ酸が大脳皮質発生に与える影響について検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の異常により大脳皮質を肥厚化することを明らかにした。 ...

【医歯薬学】薬学：制御性T細胞／エビゲノムを含む研究件

❏制御性T細胞エピゲノム：形成機構の解明とリプログラミング仮説の検証(22K19422)

【キーワード】制御性T細胞 / 細胞分化 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム

【キーワード】制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 / エピゲノム (他9件)

【概要】本研究で我々は、制御性T細胞（Treg）が固有のエピゲノムを獲得するメカニズムとTregのエフェクター分化メカニズムの解明に取り組んだ。前者の問いに関しては、T細胞受容体（TCR）-mTORC1シグナルとTETファミリータンパク質が重要であること、CD4 T細胞が胸腺から末梢にかけて分化・成熟する過程でFoxp3を発現してTreg固有のエピゲノムを獲得するポテンシャルを失ってゆくことを見いだした。...

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】看護学：血圧／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【医歯薬学】看護学：老化／エビゲノムを含む研究件

【概要】本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーと...

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【医歯薬学】看護学：線維化／エビゲノムを含む研究件

【概要】低酸素状態の培養尿細管細胞および血管内皮細胞では、エネルギー代謝関連分子および線維化促進分子の発現変化が起きていた。低酸素状態で培養した尿細管細胞では、転写調節因子の相乗的な効果により線維化が促進した。新規酸素分圧感知プローブにより、腎臓の酸素分圧を in vivo で正確に測定することが可能となった。その結果、貧血や糖尿病の状態で腎臓の酸素分圧が低下すること、急性腎障害から腎臓の線維化が進行する...

【医歯薬学】看護学：脳神経疾患／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】看護学：加齢／エビゲノムを含む研究件

【概要】生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では...

【キーワード】老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 (他9件)

【概要】本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されているこ...

【医歯薬学】看護学：miRNA ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】環境化学物質 / 脳発達 / エピジェネティクス / メタボローム / miRNA (他6件)

【概要】本研究の目的は、周産期化学物質曝露により引き起こされる成長後の脳機能異常の発生メカニズムの解明である。目的達成に向け、本年度は①周産期化学物質曝露による成長後の異常を引き起こす素因の解明、②成長後の脳機能異常につながる素因の発生時期と保持、それに伴う遺伝子・タンパク発現と表現型の変化への影響の検証の2目標に関する研究を行った。 ①について、これまでに周産期甲状腺機能低下症マウスから明らかとなってい...

【医歯薬学】看護学：インスリン抵抗性／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム変化による肥満・インスリン抵抗性の解明(22229009)

【研究期間】2010-04-01 - 2016-03-31

【キーワード】メタボリックシンドローム / エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / 脂肪細胞分化 / ピストン修飾酵素 (他7件)

【概要】生活習慣病発症には遺伝的素因とともに、環境因子が大きく関与する。環境からの刺激はDNAメチル化やヒストン修飾などのエピゲノムとして記憶される。我々は、脂肪細胞における研究から、エピゲノム修飾酵素が形成する新規のクロマチン構造を発見し、これが前駆脂肪細胞の未分化性を維持すること、また、寒冷刺激を感知するエピゲノム酵素複合体の発見し、環境変化に対する初期応答にはエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾が鍵となる...

【医歯薬学】看護学：ウイルス／エビゲノムを含む研究件

❏腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析(18K08317)

【キーワード】HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス (他10件)

【概要】腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/...

【概要】本研究計画ではインフルエンザウイルス感染の重症化を調節する核内ネットワークに焦点を当てて、マウスあるいは培養細胞によるインフルエンザ感染モデルを用いて解析を行った。その結果、インフルエンザウイルスRNAに特異的なRNA核外輸送が存在すること、また、ヒストンメチル化修飾を中心としたエピゲノム変化が病原性の発現に関与している可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】看護学：腸内細菌／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】看護学：腸内細菌叢／エビゲノムを含む研究件

❏小区分59040:栄養学および健康科学関連(0)

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

❏食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの解明(19K11639)

【研究代表者】岩部美紀東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70392529)

【キーワード】大腸癌 / 腸内細菌叢 / エピゲノム / メタボローム

【概要】わが国の悪性新生物による死因は、全死因の28.5%を占め、大腸癌の死亡率は、男性で3位、女性で1位である。この大腸癌の発症・進展には食事などの環境因子が与える影響が非常に大きいが、その詳細なメカニズムは未だ多くが明らかになっていない。本課題では、新たに作製した生理活性物質ISPP1の欠損マウスの解析を行い、ISPP1の発現・分泌低下を介した食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの一部を明らかにした。 ...

【医歯薬学】看護学：エピジェネテイクス／エビゲノムを含む研究件

❏小区分28050:ナノマイクロシステム関連(0)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

❏微量サンプルからの長鎖全ゲノムメチル化解析手法の開発(21K15074)

【研究代表者】関真秀東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (90749326)

【キーワード】DNAメチル化 / エピジェネティクス / ナノポアシークエンサー / エピゲノム

【概要】ヒト乳がん細胞株において、Enzymatic Methyl seq (EM-seq)による塩基変換とナノポアシークエンスを組み合わせた微量DNAから実施可能な全ゲノム長鎖DNAメチル化解析法nanoEMの開発を行った。また、塩基変換を用いた長鎖DNAメチル化解析のための実用的なパイプラインが存在しなかったため、データ解析パイプラインの開発についても行った。ショートリードのBisulfite-seq...

❏エピゲノム理解を目指した1分子レベル・クロマチン凝縮プロファイル動態解析技術開発(20H02591)

【キーワード】マイクロ流体デバイス / エピゲノム / クロマチン / 染色体 / 1細胞解析 (他6件)

【概要】溶液の塩濃度を生理的塩濃度よりも少し高くすると、静電相互作用が弱められた結果、染色体を構成しているタンパクの一部が解離をはじめ、染色体が穏やかに解きほぐれてくることが知られている。本研究課題においては、この染色体が穏やかに解きほぐれた際に観察される、クロマチンファイバーに沿った凝縮/脱凝縮部分の分布及びその動態とヒストンタンパクの化学修飾の分布との相関を1細胞・1分子レベルで解析する手法を新奇マイ...

【医歯薬学】看護学：脳・神経／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【医歯薬学】看護学：遺伝子／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【医歯薬学】看護学：遺伝子変異／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】看護学：肺がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【医歯薬学】看護学：慢性腎臓病／エビゲノムを含む研究件

❏代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展(20H00535)

【キーワード】DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 (他8件)

【概要】本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。当該年度においては、MKDにおけるNAD（n...

【概要】本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーと...

【キーワード】慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム (他9件)

【概要】最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、D...

【医歯薬学】看護学：次世代シークエンス／エビゲノムを含む研究件

【概要】哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えて...

【医歯薬学】看護学：非アルコール性脂肪肝／エビゲノムを含む研究件

【概要】肝部分切除術検体から、計31検体分の正常肝細胞ならびに非がん肝細胞を純化し得た。比較対照の組織検体と共にゲノム網羅的DNAメチル化解析を行った。HCV陽性症例はHBV陽性症例に比してDNAメチル化異常の頻度が高く、HCV陽性症例ではDNAメチル化亢進の頻度が高かった。HBV特異的プロファイルは極めて少なく、一方でHCV特異的プロファイルはゲノム全体に高頻度で認められた。組織検体と純化肝細胞の結果は...

【医歯薬学】看護学：網羅的解析／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】肝細胞増殖因子 / 細胞増殖抑制 / HepG2細胞 / 癌 / エピゲノム (他17件)

【概要】HGFによる癌抑制の研究において、研究代表者はHGFがある条件下で「不可逆的増殖抑制作用」を示すことを見つけた。一時的な細胞増殖停止が不可逆に至る機構を調べ、次項を明らかにした。 HGFで不可逆的増殖停止する肝癌細胞株HepG2において、(1)発現しているOct3/4, Sox2, Klf4（山中因子）は不可逆的停止に関与しない、(2)不可逆的増殖停止に細胞周期因子p57KIP2が係わり得る、(3...

【医歯薬学】看護学：ゲノム／エビゲノムを含む研究件

❏小区分50020:腫瘍診断および治療学関連(0)

【概要】これまでの解析総数として、HTLV-1キャリア、HAM、ATL、累計120症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマ...

❏１細胞内のゲノム構造と転写活性制御を紐解くイメージ・シーケンス統合解析(18H01801)

【研究代表者】細川正人早稲田大学, ナノ・ライフ創新研究機構, その他(招聘研究員) (60722981)

【キーワード】シングルセル解析 / ゲノム / トランスクリプトーム / マイクロ流体デバイス / 1細胞解析 (他7件)

【概要】１細胞単位で遺伝子の発現を解析する技術が普及し、データ蓄積が飛躍的に進んでいる。このなかで、次世代の解析法として必要とされるのは、細胞の多様性を生む原因と結果を知るための多階層の情報を統合的に解析する技術である。本研究では、(1)1細胞単位でゲノム中の遺伝子変異を解析する技術や、(2)組織観察像から任意の微小領域を選択し、微小組織を採集して抽出した微量な核酸から遺伝子発現やゲノム配列を解析し、組織...

【キーワード】肉腫 / 脂肪肉腫 / 脱分化型脂肪肉腫 / DNAメチル化 / 脱メチル化剤 (他8件)

【概要】脱分化型脂肪肉腫は成人に好発する高悪性度腫瘍である。今回我々は、高分化型/脱分化型脂肪肉腫に対するゲノム網羅的なDNAメチル化解析を行い、悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫では脂肪分化に関する遺伝子のDNAメチル化が悪性化に関与している可能性を見出した。本研究成果から、今後、脱分化型脂肪肉腫に対する新規治療戦略として脱メチル化剤治療が有用な可能性が示唆された。 ...

【医歯薬学】看護学：薬剤耐性／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム制御による薬剤抵抗性難治性造血器腫瘍の克服(22K07258)

【研究代表者】市川大樹慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (60462793)

【キーワード】多発性骨髄腫 / 免疫調節薬 / 薬剤耐性 / エピゲノム

❏婦人科悪性腫瘍における深層学習を利用したクロマチン3次元構造のマルチモーダル解析(20H03820)

【キーワード】子宮肉腫 / 卵巣癌 / ChIP-seq / ATAC-seq / エピゲノム (他13件)

【概要】主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の...

【医歯薬学】看護学：メタボローム／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】環境化学物質 / 脳発達 / エピジェネティクス / メタボローム / miRNA (他6件)

【概要】本研究の目的は、周産期化学物質曝露により引き起こされる成長後の脳機能異常の発生メカニズムの解明である。目的達成に向け、本年度は①周産期化学物質曝露による成長後の異常を引き起こす素因の解明、②成長後の脳機能異常につながる素因の発生時期と保持、それに伴う遺伝子・タンパク発現と表現型の変化への影響の検証の2目標に関する研究を行った。 ①について、これまでに周産期甲状腺機能低下症マウスから明らかとなってい...

❏食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの解明(19K11639)

【研究代表者】岩部美紀東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70392529)

【キーワード】大腸癌 / 腸内細菌叢 / エピゲノム / メタボローム

【概要】わが国の悪性新生物による死因は、全死因の28.5%を占め、大腸癌の死亡率は、男性で3位、女性で1位である。この大腸癌の発症・進展には食事などの環境因子が与える影響が非常に大きいが、その詳細なメカニズムは未だ多くが明らかになっていない。本課題では、新たに作製した生理活性物質ISPP1の欠損マウスの解析を行い、ISPP1の発現・分泌低下を介した食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの一部を明らかにした。 ...

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【医歯薬学】看護学：メタボロミクス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 (他14件)

【概要】我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM...

【キーワード】メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 (他17件)

【医歯薬学】看護学：バイオマーカー／エビゲノムを含む研究件

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【医歯薬学】看護学：サルコぺニア／エビゲノムを含む研究件

【概要】ICEマウスにおいてDNA損傷依存的老化誘導によって、Pax7陽性細胞が減少していることが明らかになった。また、筋肉組織としてのRNA-seqによる遺伝子解析からPax7の遺伝子発現量が低下し、Myh9やMyl4などの筋萎縮に関連する遺伝子発現がICE マウスにおいて変化していることが明らかになった。さらに、遺伝子発現だけでなくTtn、Tnnt3、Nebなど筋形成に重要な遺伝子のmRNAスプライシ...

【概要】DNA損傷によるエピゲノム変化と老化誘導が可能なICE(Induced Changes in Epigenome)マウスでは３週間のDNA損傷誘導によって老化が加速され、筋力が低下する。網羅的遺伝子解析によってRPS28, RPS24などリボソーム遺伝子、ATP5k, Ndufa8, COX8などOXPHOS遺伝子、筋肉ミオシン遺伝子であるMyh7, Myh9遺伝子などが変化している。またこれらの...

❏エピゲノムの観点からの骨格筋加齢解析と心血管ホルモンによるミトコンドリアセラピー(26460920)

【概要】慢性腎臓病(CKD)では、身体能力の低下が腎機能を悪化させるリスクとなり、さらには、心血管病発症率を大きく上昇させる。消化管ホルモンであるグレリンは、ラット骨格筋ミトコンドリアに作用して酸素消費を増やすと報告された。そこでグレリンがCKDに伴うミトコンドリア不全を改善する可能性を考え、5/6腎摘CKDモデルマウスにグレリンを週3回腹腔内投与し、1ヶ月後に骨格筋ミトコンドリアと身体能力を検討した。グ...

【医歯薬学】看護学：生活習慣病／エビゲノムを含む研究件

❏中区分38:農芸化学およびその関連分野(0)

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【医歯薬学】看護学：臨床／エビゲノムを含む研究件

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【医歯薬学】看護学：脳腫瘍／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 (他9件)

【概要】グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立したが、IDH1R132Hを有する細胞株は樹立できなかった。ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞やiPS由来神経幹細胞にIDH1R132Hを導入すると神経幹細胞の細胞増殖が障害された。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現...

【医歯薬学】看護学：DOHaD ／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【医歯薬学】看護学：栄養／エビゲノムを含む研究件

【概要】成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG）を介して、解糖系遺伝子の発現が脱メチル化により制御されることを見出した。また、αKGを補酵素とするH3K9me2の脱メチル化酵素の系統的RNA干渉法によるノックダウン実験から、グルコース濃度変化によって解糖系遺伝子群の転写を制御するヒストン...

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

【概要】同じゲノムの個体が種々の表現型を示す表現型の可塑性は、生物全体に見られる現象であるが、その機構はわかっていない。本研究では、表現型可塑性が武器形質に見られる昆虫オオツノコクヌストモドキを用いて、発生時の栄養と武器形質を結びつけるエピゲノム分子機構を明らかにした。RNA-seqにより未同定のエピゲノム因子を多数同定し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)などの遺伝子をノックダウンしたところ、大顎形質...

【医歯薬学】看護学：シグナル伝達／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】心不全 / マクロファージ / 慢性炎症 / エピゲノム / 循環器・高血圧 (他8件)

【概要】心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、病態生理の解明は急務である。我々はこれまでに、マウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であり、心臓マクロファージ由来のAmphiregulinが心筋細胞保護的作用を持つ事を示した。これら細胞特異的遺伝子発現の転写調節に関して、ATAC-seqで心臓マクロファージのエピゲノム解析を行った。心不全モデルや老化マウスを用いて比較解析し、心臓マクロファージの...

【医歯薬学】看護学：認知機能／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】分子遺伝学 / 認知機能 / IQ / 一卵性双生児 / 網羅的遺伝子発現解析 (他16件)

【概要】MR患者28症例のコピー数異常領域検出を行い、3症例は、既知の症候群、6症例12領域について未知のコピー数異常を見いだした。知能指数IQの差が顕著な一卵性双生児を用いた遺伝子発現プロファイリング解析で、それぞれの双子のIQが低い方の検体で、炎症性サイトカインの発現が上昇する傾向にあることが明らかになった。 ...

【医歯薬学】看護学：分子生物学／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【医歯薬学】看護学：情報工学／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【キーワード】小腸大腸肛門外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他7件)

【概要】胃癌は網羅的DNAメチル化解析により3群のエピジェノタイプに分類され、EBウィルス感染実験によりEBウィルス感染そのものが超高メチル化群の原因であることを証明した。大腸癌前癌病変を解析し、癌で認めたDNAメチル化エピジェノタイプは腺腫の段階ですでに完成しており、1%を占める鋸歯状腺腫がBRAF変異と強く相関する高メチル化群の前癌病変であり、99%を占める非鋸歯状腺腫がKRAS変異と強く相関する中メ...

❏消化器癌におけるタイリングアレイを用いた高解像度エピゲノム解析(19390345)

【キーワード】胃十二指腸外科学 / 癌 / エピゲノム / エピジェネティクス / マイクロアレイ (他6件)

【概要】タイリングアレイを用いたDNAメチル化網羅的解析および質量分析機MassARRAYを用いたメチル化定量解析により、大腸癌では3つの異なるエピジェノタイプを同定し、肝癌ではC型肝炎ウィルス陽性肝癌に特異的にメチル化される遺伝子を同定した。 ...

【医歯薬学】看護学：遺伝子発現／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム (他9件)

【概要】環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ...

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【研究代表者】大里直樹早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 主任研究員 (50509536)

【キーワード】転写制御 / 転写因子 / エンハンサー / クロマチン相互作用 / インシュレータ (他17件)

【概要】ゲノムワイドな遺伝子転写カスケードの解析のために、遺伝子の転写開始点から離れた位置（遠位）のDNAに結合する、転写因子が発現を制御する遺伝子（転写標的遺伝子）を予測する手法を開発した。転写標的遺伝子の予測のために、転写因子のDNA結合の位置と遺伝子の転写開始点の対応関係の基準を評価するための指標を見出した。同じ転写因子の転写標的遺伝子には、似た機能をもつ遺伝子が多く含まれ、遺伝子機能の数を転写標的...

【医歯薬学】看護学：トランスレーショナルリサーチ／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】エピドラッグ / 白血病 / ペプチドライブラリ / ヒストンメチル化 / トランスレーショナルリサーチ (他9件)

【概要】エピジェネティック異常は様々な疾患に関与することが明らかとなり、それに伴いエピジェネティック分子を標的とした創薬（エピドラッグ）開発が加速している。中でもヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害剤は、様々な血液腫瘍の治療に有用であることが示されている。本研究ではRaPID システムと呼ばれる環状ペプチドライブラリスクリーニングの系を用いて、新規のDOT1L阻害剤を探索した結果、従来の低分子化合物とは異...

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【概要】大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃...

【医歯薬学】看護学：肥満／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【キーワード】脂肪細胞 / 転写制御 / 遠位エンハンサー / クロマチン3次元構造解析 / 糖尿病 (他7件)

【概要】脂肪細胞分化において重要な役割を果たすPPARγによるC/EBPα遺伝子の転写制御機構は不明であった。本研究ではクロマチン3次元構造の視点からゲノムワイドにバイアスなく脂肪細胞特異的な遺伝子発現制御機構を解明する目的で、3C法と次世代シークエンサーの組み合わせによるPromoter Capture Hi-C法によりプロモーター・エンハンサー間の近接関係の網羅的な解析を行い、3C法で見出していたC/...

【概要】エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。我々は、環境変化にエピゲノム修飾酵素への翻訳後修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体形成が、初期応答 (1st step) とこれに続くエピゲノム変化 (2nd step) のステップワイズなメカニズムが環境に応答する持続的な遺伝子発現を制御する機構...

【医歯薬学】看護学：メタボリックシンドローム／エビゲノムを含む研究件

❏モジュールタンパク質の時空間的インタープレイによるエンハンサー活性化機構の解明(22K18411)

【研究期間】2022-06-30 - 2026-03-31

【研究種目】挑戦的研究(開拓)

【概要】エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。我々は、環境変化にエピゲノム修飾酵素への翻訳後修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体形成が、初期応答 (1st step) とこれに続くエピゲノム変化 (2nd step) のステップワイズなメカニズムが環境に応答する持続的な遺伝子発現を制御する機構...

【医歯薬学】看護学：高血圧／エビゲノムを含む研究件

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【キーワード】エピジェネティクス / タンパク質栄養 / 胎児期 / 妊娠期 / メチルシトシン (他10件)

【概要】まず、様々な文献より、DNAヒドロキシメチル化に関する技術を比較検証し、実施可能な手法として、以下を選択した。DNAヒドロキシメチル化に影響を与えているか否かを調べるためには、まずグローバルDNAヒドロキシメチル化率の分析手法を確立した。本研究では、特にDNAメチル化率測定のゴールドスタンダードとして認知されている、HPLCを用いた分析を採用した。移動相には酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.1）と...

【研究代表者】加藤久典東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (40211164)

【概要】食塩感受性高血圧ラットモデルにおいて、妊娠中に低タンパク質を摂取させた母親の子供は高血圧が悪化することを見出した。これにはPtger1という血圧にも関わる遺伝子において、DNAに結合するメチル基の量が変化することによることを発見した。その場合に、出生後に低タンパク質食や高タンパク質食をある期間与えることで、こうした悪影響が改善できることが明らかとなった。 ...

❏TET2によるエピゲノム制御を介したミネラルコルチコイド活性制御と高血圧発症機構(15K09296)

【研究代表者】小林佐紀子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (80383727)

【キーワード】ミネラルコルチコイド受容体 / 転写共役因子 / エピゲノム / 高血圧 / 生活習慣病

【概要】ミネラルコルチコイド受容体（MR）のエピゲノムを介した転写活性化の分子メカニズムの解明のため、新規MR相互作用因子スクリーニングで得られた因子のうち、脱メチル化酵素であるten-eleven　translocation 2(TET2)に注目した。TET2のknock downによりアルドステロンによるMR標的遺伝子のSGK1とENaCのmRNAレベルの増加の抑制が認められ、TET2はMRの転写活性...

【医歯薬学】看護学：2型糖尿病／エビゲノムを含む研究件

【概要】本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属...

【医歯薬学】看護学：乳がん／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】乳癌 / エストロゲン / H2A.Z / H2A.X / エストロゲン受容体 (他7件)

【概要】エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中には,HBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連し、DNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, AT...

【キーワード】ゲノム機能・発現 / ヒストンバリアント / H2A. Z / エピゲノム / ショウジョウバエ (他7件)

【概要】ヒストンバリアントH2A. Zの機能解析を目的として、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、H2A. Zと遺伝学的相互作用を示す遺伝子を複数同定した。さらに、同定された遺伝子の一つに着目し、H2A. Zとの相互作用について解析を行った。その結果、遺伝子プロモーター上で、H2A. Zと共局在する可能性があることが示唆された。 ...

【医歯薬学】看護学：妊孕性／エビゲノムを含む研究件

【概要】卵胞発育過程の顆粒層細胞における大規模なDNA脱メチル化が，細胞増殖とレチノイン酸依存的に誘導されることを明らかとした．この脱メチル化が発火点となり，ヒストンH3アセチル化が生る結果，クロマチン構造変化が誘導され，遺伝子発現が誘起されることも示した．この変化に必須な顆粒層細胞の増殖は，個体の加齢に伴う卵巣間質の線維化により抑制されること，顆粒層細胞内のミトコンドリア活性化が必要であることも明らかと...

【医歯薬学】看護学：環境／エビゲノムを含む研究件

【概要】成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG）を介して、解糖系遺伝子の発現が脱メチル化により制御されることを見出した。また、αKGを補酵素とするH3K9me2の脱メチル化酵素の系統的RNA干渉法によるノックダウン実験から、グルコース濃度変化によって解糖系遺伝子群の転写を制御するヒストン...

❏生活習慣病発症における環境と栄養を感知するエピゲノム制御機構の解明(16H02658)

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【キーワード】エピゲノム / 脂肪細胞 / 生活習慣病 / 環境 / メタボリックシンドローム

【概要】研究目的：エピゲノムは塩基配列を変えず、DNAやヒストンの化学修飾により遺伝子発現を変える環境への適応機構であり、生活習慣病発症に深く関与する。しかし、多様な外的環境の変化に対応して、どのように特異的にエピゲノムが変化するのか、その一連のメカニズム解明は不十分である。申請者は、環境変化に対するエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾とこれによって規定されるタンパク質複合体形成がクロマチン構造変化の初期応答 ...

【概要】同じゲノムの個体が種々の表現型を示す表現型の可塑性は、生物全体に見られる現象であるが、その機構はわかっていない。本研究では、表現型可塑性が武器形質に見られる昆虫オオツノコクヌストモドキを用いて、発生時の栄養と武器形質を結びつけるエピゲノム分子機構を明らかにした。RNA-seqにより未同定のエピゲノム因子を多数同定し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)などの遺伝子をノックダウンしたところ、大顎形質...

【医歯薬学】看護学：胃がん／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム解析による胃がん発生機序の解明と新規治療開発(20K08340)

【研究代表者】股野麻未慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20439889)

【キーワード】胃がん / オルガノイド / エピゲノム

【概要】胃がんにおいて，ゲノム変化によらないエピジェネティックな発がん機序が注目されているが，従来の動物モデルなどで再現・解析が困難であり，詳細な分子基盤の解明は十分ではない．本研究ではオルガノイドを用いて発がんおよび悪性化に寄与するエピゲノム変化の解明と標的治療開発を目指した．（１）研究分担者である南木らが2018年に報告した正常胃上皮，腸上皮化生および胃がん37検体のオルガノイドライブラリー（Cel...

【キーワード】ネオアンチゲン / エピゲノム / がん免疫 / DNAメチル化阻害剤 / HDAC阻害剤 (他17件)

【概要】担癌マウスモデルで免疫応答の解析が可能な4つのがん細胞株（YTN2、YTN16、LLC１、B16)をNGS解析しネオアンチゲンを同定した。DNMT阻害剤5-Azacytidine、DecitabineとHDAC阻害剤Vorinostat、Trichostatin A、Panobinostat、Valproic acidによるエピゲノムの制御により、遺伝子発現が1000倍に増加した抗原を認めた。Tr...

【概要】複数臓器がんで共通してDNAメチル化亢進を示す遺伝子は、エピジェネティックに制御され細胞分化に寄与する遺伝子であり、これらが共通して発がんにおけるエピゲノム異常の標的になっていると考えられた。エピジェネティック機構による細胞の分化状態の破綻が、複数臓器で共通する発がんのメカニズムである可能性が示唆された。胃がんを他臓器がんから識別でき、原発不明がんの臓器診断に有用なDNAメチル化診断指標を同定し...

【医歯薬学】看護学：遺伝／エビゲノムを含む研究件

❏遺伝子とトランスポゾンの識別基盤となるエピジェネティック修飾および制御因子の探索(17K15059)

【キーワード】エピジェネティクス / クロマチン / DNAメチル化 / 植物 / 抑制修飾 (他13件)

【概要】真核生物は、ゲノムにコードされる遺伝子とトランスポゾンとの違いを正確に識別し、異なるクロマチン修飾を付加して転写制御する。この識別は個体発生やゲノム維持に不可欠であるが、この識別が何に起因するのか、その識別メカニズムは不明であった。この問いに答えるため、分子遺伝学とエピゲノミクスを駆使して、シロイヌナズナの抑制エピゲノム情報の喪失と再構築の過程を観察した。その結果、トランスポゾンにおける抑制修飾の...

【医歯薬学】看護学：酸化ストレス／エビゲノムを含む研究件

【キーワード】ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 (他25件)

【概要】小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。そ...

【キーワード】エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 虚血・再灌流 (他21件)

【概要】慢性腎臓病（CKD）におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とし、１）ヒト尿細管上皮細胞発現microRNAにはCKD発症進展に関与するストレスシグナル（小胞体ストレス、酸化ストレス）により発現が変動するmicroRNAが存在し、その中にストレス適応応答経路の活性化を制御し、細胞恒常性維持に関与するmiR-205を同定し、２）糸球体濾過機能を携わる足細胞に発現するヒストン脱...

【医歯薬学】看護学：神経疾患／エビゲノムを含む研究件

❏血液からの神経系直接誘導：エピジェネティック変異患者由来血液を用いた神経病態解析(17K10083)

【キーワード】ダイレクトリプログラミング / iN / エピゲノム / 神経疾患 / 末梢血細胞 (他11件)

【概要】本研究から、末梢血単核球からセンダイウイルスを用いて効率よく神経細胞への分化転換をさせる技術を構築した。これまでの報告に比べて、迅速かつ生存効率の高い方法である。本法では既存法と同様にグルタミン酸作動性神経細胞が主要素として産生されてくるものの、GABA作動性や、ドパミン作動性神経細胞も産生されてくることが分かった。このことから、迅速な技術の上に、今後、分化指向性を調整することで選択的な神経サブタ...

【キーワード】エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 (他17件)

【概要】エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用が...

【医歯薬学】看護学：糖尿病／エビゲノムを含む研究件

❏エピゲノム修飾をマーカーとした腸内フローラにおける糖尿病合併症制御因子の探索(22K19136)

【キーワード】腸内フローラ / 腸内細菌叢 / エピゲノム / 糖尿病 / 血管障害

【キーワード】脂肪細胞 / 転写制御 / 遠位エンハンサー / クロマチン3次元構造解析 / 糖尿病 (他7件)

【概要】脂肪細胞分化において重要な役割を果たすPPARγによるC/EBPα遺伝子の転写制御機構は不明であった。本研究ではクロマチン3次元構造の視点からゲノムワイドにバイアスなく脂肪細胞特異的な遺伝子発現制御機構を解明する目的で、3C法と次世代シークエンサーの組み合わせによるPromoter Capture Hi-C法によりプロモーター・エンハンサー間の近接関係の網羅的な解析を行い、3C法で見出していたC/...

❏メタボ関連疾患における網羅的ゲノム・エピゲノム制御機構(15K09409)