【研究分野】ゲノム医科学

【研究領域課題番号】15K06907 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

microRNA / エピジェネティクス / 悪性リンパ腫 / HTLV-1 / ATL / 遺伝子翻訳 / リンパ腫 / B細胞リンパ腫 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

本研究では、新たな機能的miRNAのスクリーニング法として、RISC-capture法を確立した。これにより悪性リンパ腫細胞においてmiRNAの機能が異常に低下していること、その結果本来抑制されるべきBCR経路などのシグナル伝達経路の脱制御が起こり、慢性的な活性化を引き起こすメカニズムが明らかになった。さらにmiRNA発現異常メカニズムとしてエピジェネティック異常を同定し、腫瘍化過程におけるエピゲノム異常の重要性を示した。さらに腫瘍化における遺伝子翻訳異常の重要性も明らかにし、これらに対する阻害剤が次世代創薬につながることを示した。

【研究種目】基盤研究(Ｃ)

【研究期間】2015-10-21 - 2018-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】26253075 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

破骨細胞 / エピジェネティクス / 次世代シーケンサー / PU.1 / IRF8 / NFATc1 / 骨代謝学 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

RANKLによる骨髄マクロファージ(BMM)から破骨細胞(OC)への分化誘導過程で、NFATc1とIRF8はそれぞれ促進的、抑制的に作用する。本研究では、ChIP-seqの手法を用いて、マウスのBMMとOCの活性化制御領域のモチーフ解析を行い、PU.1モチーフが両方に、IRF8とNFATc1はそれぞれBMMとOCのみに濃縮していた。
BMM特異的なPU.1結合領域はBMMでのIRF8結合領域と、OC特異的なPU.1結合領域はOCでのNFATc1結合領域と重なった。
破骨細胞分化では、PU.1がそのパートナーをIFR8からNFATc1に替え、エピジェネティクスと遺伝子発現を制御することが示唆された。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【配分額】41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】26461620 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児腎・泌尿器学 / ネフロン数 / DNAメチレーション / エピジェネティクス / 母体低栄養 / 尿管芽分岐 / DNAメチルトランスフェラーゼ / 器官培養 / DNAメチル化 / 葉酸 / DNAヒドロキシメチル化 / 後腎 / DNMT1 / 小児腎臓学 / プログラミング / DNAメチル化酵素 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

母体低栄養（NR）後腎ではDNAメチル化を担うDNA基転移酵素のうちDNMT1が減少しており、全般的DNAメチル化低下の一因と考えられた。また器官培養系でDNAメチル化を抑制すると尿管芽分岐、腎成長が抑制され、葉酸をNRラットに補給すると胎仔の尿管芽分岐、腎サイズ減少、糸球体密度、DNAメチル化低下が改善された。さらに器官培養系で葉酸を含むメチル基ドナー欠乏は尿管芽分岐、腎成長を抑制し、NR後腎を葉酸存在下で培養すると病態が改善された。以上からDNAメチル化は腎発生に必要であり、NR後腎の病態の一因はDNAメチル化低下であると考えられた。また葉酸によるネフロン数減少の予防の可能性が示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】25670234 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

サイトカイン / シグナル伝達 / 転写因子 / ヘルパーT細胞 / 制御性T細胞 / TGFβ / モデル化 / エピジェネティクス / 遺伝子発現制御

【研究成果の概要】

ヘルパーT細胞は免疫制御の中心を担う細胞である。近年、Th1, Th2以外に多くのサブタイプ(Th9, Th17, iTreg等)が存在していることが知られるようになってきた。本研究ではTGFβのシグナル伝達経路を中心にヘルパーT細胞各サブタイプへの分化制御機構の解明を行った。まずTGFβとIL-4によるTh9分化にはSmad2/3に依存し、さらにIRF4との共同作用が必要であることを明らかにした。さらに消化管におけるiTregの誘導には樹状細胞からのTGFβが重要であること、TGFβの産生には腸内細菌によるTLR2-AP1経路とSmad3経路が重要であることを見いだした。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2015-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】ウイルス学

【研究領域課題番号】24790436 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / HIV-1 / HTLV-1 / 潜伏化 / ATL / ウイルス / 遺伝子 / シグナル伝達 / miRNA

【研究成果の概要】

1. HIV-1の潜伏化過程を可視化できる新たなレポーターを作成し、感染初期におけるLTRの制御機構を解析した結果、感染初期にウイルス遺伝子発現の異なる集団が同時に形成、維持されることを初めて実験的に証明した。さらに感染初期に集団の一部にpolycomb依存的な転写抑制が起こり、感染細胞集団の不均一性を成立させていることがわかった。
2. ATL細胞、Tax発現T細胞及び正常T 細胞におけるH3K27me3及びH3K4me3のメチル化パターンを網羅的に解析した。ATL細胞は休止期T細胞と比べてH3K27me3の蓄積が顕著であり、またTaxの発現はATL細胞で見られるメチル化異常の一部を再現した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】23390250 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

血液腫瘍学 / HTLV-1 / NP-κB / エピジェネティクス / シグナル伝達 / NF-κB

【研究成果の概要】

ATL検体を用いた大規模解析データを基盤に、ATL細胞のシグナル伝達及びエピジェネティック異常を中心に解析を行った。CD7/TSLC1の発現パターンでATL細胞を分取する新たな系の構築に成功し、各病型の腫瘍細胞の正確な遺伝子発現パターンを明らかにした。またATL細胞におけるp38及びHedgehog経路の活性化、Helios遺伝子のスプライシング異常を発見し、機能的役割についても明らかにした。さらにエピジェネティック異常の原因であるEZH2の過剰発現の分子機構やATL細胞のエピエジェネティックな異常の全体像を明らかにした。ATL細胞はエピジェネティック異常に強く依存した腫瘍細胞であった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)

【研究分野】機能生物化学

【研究領域課題番号】22570137 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ホルモンと生理活性物質 / 肝細胞増殖因子 / 癌 / ID1 / 不可逆的増殖停止 / Skp2 / Myc / 遺伝子発現 / エピジェネティクス / シグナル伝達 / 除放剤 / 転写制御 / プロモーターアッセイ / HepG2

【研究成果の概要】

癌遺伝子ID1は、ヒト肝癌細胞株HepG2において肝細胞増殖因子HGFにより発現量が減少する。本成果により、ユビキチン転移酵素E3の構成因子Skp2のHGFによる発現減少が、ID1量を制御することを見出した。一方、Skp2によるID1量の制御はユビキチン化とは関係がなく、Skp2による転写因子Mycの活性化により転写レベルで制御されていた。また、HGF刺激によりHepG2細胞は不可逆的増殖停止に至るが、この時に発現遺伝子群が大きく変化すること、ヒストンH3K9me3の核内局在部位が変わること、その制御にH3K9メチル化酵素G9aが係わること、HGFによりG9aが増加することを見出し、Skp2/Myc/ID1が癌細胞の不可逆的増殖停止に係わる可能性を得た。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)