Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

高血圧 / 腎障害 / 食塩 / 蛋白質 / カルシウム / カルシウム拮抗薬 / ACE阻害薬 / 降圧薬 / 腎不全

諸種腎疾患における腎障害の進展には、蛋白質や食塩の摂取量、水分摂取量および血圧の適度のコントロールが極めて重要である。本研究では、これら諸因子の中でも高血圧の腎障害の進展に果たす役割およびその阻止効果についてまず動物実験で検討した。続いて動物実験の成績を参考としてヒトの諸種腎疾患において、高血圧および食事因子の腎障害の進展に果たす役割、およびその進展阻止対策について検討した。
動物実験としては、5/6腎摘高血圧自然発症ラットに食塩負荷をしたもの、あるいはDOCA食塩高血圧ラットにアドリアマイシンを注射したもの等を用い、腎障害と高血圧とをいかなる降圧薬が最も効果的に抑制するか検討した。その結果、降圧効果の程度とは必ずしも一致しないが、Ca拮抗薬とアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬とが蛋白尿を減少させるとともに、糸球体硬化および尿細管と間質の障害の進行をかなり抑制することが確認された。食事因子としては蛋白質と食塩の制限に加え、Ca摂取量を多くすることが降圧とともに腎障害の進展を阻止することが明らかとなった。
ヒトでの検討は、糖尿病患者、腎炎患者および本態性高血圧患者において、Ca拮抗薬とACE阻害薬の血圧、尿アルブミン排泄量、近位尿細管および遠位尿細管に由来する諸酵素への影響を検討した。両薬剤ともこれらの諸因子に同等の影響を与え、尿中アルブミン排泄量に関しても両者間に差を認めなかった。また血清クレアチニンが1.5〜5mg/dlの間にある高血圧患者に対し、Ca拮抗薬であるマニジピンを1年間にわたって投与し、腎機能への影響を検討した。血清クレアチニンが3mg/dl末満のものではCa拮抗薬は比較的に安全に使用でき、腎障害の増悪をきたすことが少なく、ACE阻害薬よりも安全幅が広いと考えられた。

高血圧 / カルシウム / ミオシン軽鎖 / Cキナ-ゼ / イノシト-ルリン酸 / エンドセリン / Ca-ATPase / 血管反応性 / キナ-ゼII / Ca ATPase / プロスタサイクリン / ナトリウム / 高血圧自然発症ラット / 本態性高血圧 / Ca / Mg / ミオンシン軽鎖 / Cキナーゼ / イノシトールリン脂質 / Ca-ATPaseブラジキニン / プロスタグランディン / 血清由来成長因子 / ビタミンD / 本熊性高血圧 / カルモデュリン

高血圧の成因におけるカルシウム(Ca)の役割および高血圧におけるCa代謝異常、経口Ca負荷時の隆圧について以下の知見を得た。血管収縮へのミオシン軽鎖(MLC)リン酸化の関与、キナ-ゼIIの中枢性血圧調節を明らかにした(日高)。昇圧物質による収縮機構へのlP_3産生、MLCリン酸化反応の関与、Cキナ-ゼによるlP_3によるCa動員の抑制、細胞内Ca^<2+>の上昇によるPGl_2やEDRFの作用発現への関与、Ca貯蔵部位におけるCa再充填機構を明らかにした(藤田)。細胞膜Ca^<2+>pump-ATPaseが、G-kinaseとC-kinaseにより間接的に活性化されることを示した(今井)。アンジオテンシンIIやバゾプレッシンは、lP_3を産生し細胞内Ca^<2+>を動員するが、同時にホスホリパ-ゼA_2の活性化によりPGl_2を生成し、血管収縮反応を一部抑制することを示した(吉永)。エンドセリンは、SRからのCa動員による一過性の細胞内Ca^<2+>濃度の上昇とCa^<2+>流入による持続性の細胞内Ca^<2+>上昇を引き起こした。また、G蛋白を介しphospholipase Cを活性化しlP_3及び1、2-diacylglycerolを産生することが明らかとなった(山下)。高血圧自然発症ラット(SHR)の腸間膜動脈でCキナ-ゼを修飾するカルパイン活性の上昇がみられ、情報伝達系の異常を介し高血圧発症への関与を示した(岸)。SHR、DOCA食塩高血圧ラット、2腎1クリップ型高血圧ラットの経口Ca投与による隆圧への血管反応性減弱の関与を明らかにした(猿田)。SHRでは、経口Ca負荷により血管反応性、血小板内遊離Ca濃度は低下、赤血球膜流動性は改善し、隆圧機序にCa-handlingの改善が示唆された(増山)。SHR、Dahl食塩感受性ラットの経口Ca負荷による隆圧へのレニン・アンジオテンシン系の関与が考えられた。本態性高血圧患者では、ビタミンD代謝異常があり、食塩負荷時の昇圧への関与が示唆された(尾形)。以上、血管収縮機構におけるCaの関与および高血圧におけるCa代謝異常・経口Ca負荷による隆圧機序がより明らかとなった。

【研究分担者】
中元秀友	慶應義塾大学	医学部・内科	助手	(Kakenデータベース)
鈴木洋通	慶應義塾大学	医学部・内科	助教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
今井昭一	新潟大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
藤田拓男	神戸大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
吉永馨	東北大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
日高弘義	名古屋大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
尾形悦郎	東京大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
岸浩一郎 (岸浩一郎)	自治医科大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
山下亀次郎	筑波大学	臨床医学系	教授	(Kakenデータベース)
猿田享男	慶応義塾大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)