【研究領域課題番号】20H00535 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 / DNA損傷 / 代謝腎臓病 / エピゲノム変化

【研究成果の概要】

本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。
当該年度においては、MKDにおけるNAD（nicotinamide adenine dinucleotide）代謝破綻とDNA損傷・エピゲノム変調について検討を進めている。すでに申請者はCKD患者の血液、尿におけるNAD代謝産物の変容をLC/MSにて測定する系を確立しておりこれを用いて、CKDにおけるNAD・脂質・アルギニン代謝系と腎機能との関連性について検証を継続しており、腎臓におけるNADの排泄経路に関わる酵素のCKDにおける重要性を明らかにした（Sci Rep in press）。また、最近DKDモデルマウスへのNMN投与により尿アルブミンの改善が認められることを報告した（JASN 2021）が、この成果に基づき今年度は更にヒトへの臨床応用を目指した投与経路や量の検討を継続している。一方、腎臓構成細胞におけるDNA損傷修復による代謝変容への影響に関しては、DNA修復因子KAT5の欠損により、近位尿細管細胞の代謝変容がもたらされることが示唆された（iScience 2021)。腎臓細胞（ポドサイト、近位尿細管細胞）特異的にDNA損傷を惹起する遺伝子改変マウスを用いた検討を継続し、特に近位尿細管上皮細胞におけるDNA損傷が全身の代謝変容をもたらすことが示唆されており、代謝臓器間シグナルを結びつける因子についての解析を継続している。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)

【研究領域課題番号】19K08688 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ポドサイト / DNA損傷 / エピゲノム / DNAメチル化 / 老化 / DNA損傷修復 / 慢性腎臓病 / 腎老化 / エピゲノム変化

【研究成果の概要】

本研究により、ポドサイトにおけるDNA損傷がDNAメチル化などのエピゲノム変化を惹起し、持続的なポドサイト形質の変化がもたらされることにより、腎臓病病態に関与することが明らかになった。また、ヒトサンプルを用いた臨床研究の結果、ポドサイトDNA損傷の程度は、腎生検サンプルや尿中脱落細胞を用いて評価することが可能であり、ポドサイトDNA損傷やDNAメチル化変化は、蛋白尿や腎予後に関連する新規マーカーとして有用であることが示唆された。

【研究の社会的意義】

高齢化社会を背景とした、高血圧や糖尿病増加に伴う慢性腎臓病（CKD)が増加していることから、老化に伴う変化を理解することは重要である。老化の本質として、DNA損傷やエピゲノム変化の蓄積が重要であることが知られており、本研究では腎臓の老化を理解するためにポドサイトDNA損傷や随伴するエピゲノム変化について検討した。その結果、ポドサイトDNA損傷は、老化のみならず多くのCKDに共通して認められる現象であり、新規治療標的、予後予測マーカーとして有用である可能性が明らかになった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)