電位センサーを標的とした電位依存性イオンチャネルの機能制御と創薬戦略の構築
【研究分野】物理系薬学
【研究キーワード】
電位依存性イオンチャネル / 電位センサードメイン / 構造変化 / gating modifier toxin / 電位センサー / 構造生物学 / 電気生理学 / 創薬 / VGIC / Gating Modifier Toxin / voltage sensing domain / NMR / interaction
【研究成果の概要】
電位依存性イオンチャネル(VGIC)は、神経伝達や心臓の拍動を担う膜タンパク質であり、抗不整脈薬などの標的として重要である。VGIC は、電位センサードメイン(VSD)で膜電位の変化を感受し、イオン透過路を開閉するがその機構は不明であった。本研究では、VSDに結合してVGIC の機能を調節するリガンドの相互作用を行った。特に、心臓のVGICであるhERGについて、VSDに特異的に結合する毒素およびhERGの野生型と変異体を調製し、hERG阻害活性の変化から毒素とhERGの相互作用に重要なアミノ酸残基群を同定し、hERGの機能構造を推定した。
【研究の社会的意義】
VGICは膜電位に依存して立体構造を変化することにより機能するイオンチャネルであるが、従来の構造生物学的手法は膜電位存在下での解析が困難であるために、膜電位がかかっていない状態での立体構造しか明らかになっていなかった。本研究では、電位がかかった状態でチャネルを阻害する毒素について、電気生理学的に解析を行い、毒素とチャネルの相互作用に重要な残基を同定した。この成果は、VGICの機能を制御するための薬物結合部位を提案し新たな創薬戦略の構築に寄与するだけでなく、この毒素を膜電位存在下のVGICの構造解析に活用することが可能であり、VGICの機能メカニズムの解明に大きく寄与するものである。
【研究代表者】
【研究分担者】 |
| 横川 真梨子 | 慶應義塾大学 | 薬学部(芝共立) | 講師 | (Kakenデータベース) |
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【研究種目】基盤研究(B)
【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31
【配分額】18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)