Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

神経変性疾患 / RNA結合タンパク質 / 細胞死 / 脳神経組織 / 核酸 / 遺伝子 / 神経科学 / 細胞・組織 / 脳神経疾患

近年、複数の神経変性疾患において、RNA結合タンパク質 (RBP)の代謝障害が発症病態に関与していることが示唆されている。しかし、多くのRBPは脳脊髄組織を含めた全身に幅広く分布しており、なぜ特定の神経細胞だけがこれらの環境変化に脆弱であるのか未解明である。このため本研究では、マウスの特定の神経細胞に発現するRNAだけを標識する技術を導入し、各神経細胞に発現するRNAの特徴を明らかにする手法の確立を目指した。その結果、比較的数の多い神経細胞についてはその細胞の特徴を捉えることに成功した。今後、より少数の神経細胞にも適用可能に改良し、選択的神経細胞死のメカニズムを解明する。

本研究成果は、現時点ではまだ開発途上にあるが、最終的にはRBPを介した選択的神経細胞死のメカニズムの解明に高く貢献しうる。その結果、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)や脊髄小脳変性症など数多くのRBPの代謝障害が発症病態の背景にある神経難病の原因を解明し、治療法開発へと役立つ。また、神経難病以外でもRBPが関与する疾患の研究に応用も可能である。

細胞・組織 / 再生医学 / 脳・神経 / 発生・分化 / 神経科学 / 中枢神経系 / 幹細胞 / 遺伝子 / 細胞死

我々が既に単離同定している神経幹細胞に発現する新規遺伝子群のなかかのひとつSE90/radmis遺伝子について解析を進めた。in situ hybridization解析により、radmis mRNA発現は胎生期の脳室周囲層、および生後や成体脳の側脳室の脳室下層といった神経幹細胞が局在すると考えられる部位での発現が認められた。また特異的抗体による組織学的解析の結果、radmisタンパクは神経幹細胞の放射状細胞突起と分裂期紡錘体微小管に一過性に局在し、分裂後は速やかに後期促進複合体APC/Cdh1によるユビキチン化を受けてタンパクが分解され、幹細胞内から除去される可能性が示された。実際の個体レベルでの神経発生過程でのradmis遺伝子の機能を検討するため、ユビキチン化を受けないよう改変した変異型radmis遺伝子を作製し、子宮内電気穿孔法によりマウス胎児の脳室内へ遺伝子導入を行った。その結果、radmis遺伝子を強制発現した神経幹細胞では分裂の亢進と細胞移動の異常が起きる事が明らかとなった。以上のデータからradmisが神経幹細胞の分裂制御に重要な働きを持つことが示唆された。

【研究分担者】
鈴木穣	東京大学	大学院新領域創成科学研究科	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
大桃秀樹	獨協医科大学	医学部	助教	(Kakenデータベース)
榊原伸一	早稲田大学	人間科学学術院	教授	(Kakenデータベース)