【研究分野】実験動物学

【研究領域課題番号】26250024 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

発達障害 / モデルマウス / 精神疾患 / 表現型解析プラットフォーム / 自閉症スペクトラム / 社会的競争環境テスト / マウス / 表現型解析 / 自閉症 / 社会性行動 / 社会行動 / モデル動物 / 行動表現型解析 / 自閉症スペクトラム障害

【研究成果の概要】

本研究班ではマウスを用いてヒト精神疾患の理解を深めるために、マウスの多様な行動から発達障害行動表現型解析バッテリーを作製し、さらに社会的競争環境のテストを解析するシステムを構築した。また、遺伝子改変マウスを使った詳細な分子生物学的解析、ヒト自閉スペクトラム症当事者における社会的コミュニケーション障害の背景と社会的認知困難からの脳機能不全を、さらにオキシトシン投与の関連分子の遺伝子多型との関連を示した。このように発達障害を中心とする精神疾患の生物学的基盤には多くの遺伝子が関与していることが示唆され、マウスにおける多角的な行動解析バッテリーの構築とヒト臨床試験の知見との融合研究が期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-06-27 - 2017-03-31

【配分額】40,430千円 (直接経費: 31,100千円、間接経費: 9,330千円)

【研究分野】統合動物科学

【研究領域課題番号】25292186 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マウス / 養育行動 / 脱ユビキチン化酵素 / 概日リズム / 行動 / 児童虐待 / モデル動物

【研究成果の概要】

児童虐待に関する研究は、心理学や教育学などの社会科学や精神医学などの臨床医学で扱われており、動物をモデルとしてその発生機序や生理学的影響について、生物学的観点から踏み込んだ研究はこれまでにほとんど行われていない。そこで、本研究では、営巣活動や養育行動の低下を示すUsp46変異マウスをモデル動物として活用し、Usp46の細胞内機能、中枢機序及び行動発現への影響などについて検討した。その結果、仔の養育能力の形成には、親から受ける養育環境の違いが大きく影響することが明らかとなった。また、Usp46は、GABA神経系を介して様々な行動に影響を及ぼすことが示された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)

【研究分野】基礎獣医学・基礎畜産学

【研究領域課題番号】21248034 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

SOX17 / 肝臓 / 膵臓 / 胆管 / モデル動物 / マウス / 胆嚢

【研究成果の概要】

胎子の発生過程において、SOX17陽性の胆嚢・胆管前駆細胞は、心臓原基・横中隔の正中部位から外側の前腸後端部(左右一対)で、肝臓、膵臓の決定と同時に分化し、腸管の管状化の過程で本来の位置である肝臓と膵臓の間にソーティングされることを見出した。SOX17は、細胞自律的に胆嚢・胆管前駆細胞の決定に必須の機能を担っており、さらに、胆嚢・胆管前駆細胞でのSOX17発現量の低下が、発生後期の胆嚢,胆嚢嚢管の発達異常を誘導することを見出した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】46,540千円 (直接経費: 35,800千円、間接経費: 10,740千円)

【研究分野】基礎獣医学・基礎畜産学

【研究領域課題番号】19380168 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肝臓形成 / SOX17 / ハプロ不全 / モデル動物 / マウス

【研究成果の概要】

Sox17遺伝子は脊椎動物間で保存された内胚葉形成因子である。本研究課題により、Sox17^(+/-)マウス(1C57BL/6(B6))のヘテロ個体の約90%が、胎生後期に肝臓変性により致死となり、ハプロ不全を示すことを見いだした。さらに、マイクロアレイによるトランスクリプトーム解析の結果、肝細胞の小胞体ストレスによる肝細胞壊死が誘導されることが明らかとなった。本成果は、SOX17遺伝子が新生仔肝炎の原因遺伝子の有力な候補であることを示唆しており、今後の先天性の肝疾患の克服への重要な研究成果となった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円)

【研究分野】実験動物学

【研究領域課題番号】15200032 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ミュータジェネシス / マウス / 逆遺伝学 / ゲノム機能 / 遺伝子機能 / 突然変異誘発 / エチルニトロソウレア / モデル動物 / 標的遺伝子変異体

【研究成果の概要】

総数3000万のENU誘発点突然変異をもつ1万匹の雄マウスを凍結精子として系統保存した。そのゲノムDNAもすべてアーカイブ化した。疾患モデル開発や遺伝子機能解明にむけ、この膨大なゲノム機能解析資源から、外部研究者が簡便に標的遺伝子に点突然変異マウスを入手できるシステムを整備構築するが本研究の目的である。4年間で、分担班員それぞれが提案した遺伝子にPCRプライマーを設計し、権藤が順調にアーカイブから変異を発見した。また、本研究班での成果を基に一般ユーザーへの公開も推進し、班員を含め国内外43の研究室が変異マウス系統開発に現在参画している。標的遺伝子総数は最終年度で251に達し、立ち上げ当初の5倍となった。また発見した変異総数も400を超えそのうち70系統以上を体外受精法などでマウスに復元した。プライマーを設計した班員全員へはもとより、国内外のユーザーにも復元した変異マウスを広く提供でき、システムの実用化に成功した。当初の申請計画を遥かに上回って本研究の目的を達成したことになった。現在、遺伝子機能解明に向けて解析中であり、原著論文としての成果も出始めた。統合失調症モデル、うつ病モデル、多指症モデルなどが成果の例である。また発見した点突然変異の集積結果より、コーディング配列上に発見した変異の61%はアミノ酸置換、10%はナンセンス変異やスプライシング変異、残りの29%が同義置換であった。ナンセンス変異やスプライシング変異はNMDも含めKOアリル相当の変異と考えられる。ヒトやマウスゲノムの1%がコーディング配列であることから、凍結精子アーカイブ全体には18万のアミノ酸置換系統と3万のKO相当変異系統が含まれていることになる。本邦独自の新しい逆遺伝学ツールとして疾患モデル開発への応用など研究者およびコミュニティー全体の利用をさらに広げていく研究基盤が本研究によって構築整備できた。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2003 - 2006

【配分額】50,960千円 (直接経費: 39,200千円、間接経費: 11,760千円)