【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】16H06391 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 / メタボローム / アミノ酸代謝 / シグナル / 骨髄系腫瘍 / 自己複製能力 / 代謝 / がん幹細胞 / エピゲノム / 微小環境

【研究成果の概要】

我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM-3シグナル解明に加えて、新規のヒト骨髄系白血病幹細胞が依存する幹細胞性維持機構の解明に取り組んだ。その結果、複数の白血病幹細胞が依存する細胞生物学特性および、それらを標的とした新規治療標的分子の導出に成功した。

【研究の社会的意義】

本研究から得られた知見は、ヒト骨髄性腫瘍において、TIM-3シグナルを含めて白血病幹細胞を標的とした治療戦略の合理性を担保するものである。さらに複数のプロジェクトを有機的に結合させることで、新規のヒト白血病幹細胞特異的な治療標的分子群を同定することに成功し、今後の新規研究への発展性も高い研究を遂行することができたと考えられる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2016-05-31 - 2021-03-31

【配分額】154,050千円 (直接経費: 118,500千円、間接経費: 35,550千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】21687013 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd1a / 糖脂質代謝調節 / ヒストン / Jmjdla / 肥満 / ChIPシークエンス / RNAシークエンス / ヒストンメチル化 / エビゲノム / H3K9 / Jhdm2a / 代謝 / 糖脂質代謝 / ChIP

【研究成果の概要】

Jmjd1aは、転写の発現抑制に関与するエピジェネティックな標識であるヒストンH3の9番目のリジンのメチル化修飾を外す酵素である。我々は、Jmjd1aのノックアウト(KO)マウスが肥満や糖脂質代謝異常をきたすことを発見して報告した。さらに、遺伝子発現解析を行うとともに、独自に作製したクローン化Jmjd1a抗体を用いてクロマチン免疫沈降とショットガンプロテオミクスを行った。その結果、KOマウスや新規に樹立した褐色脂肪細胞におけるJmjd1aの代謝関連標的遺伝子を明らかにし、さらにレトロトランスポゾンをコードする領域がJmjd1aによって制御されていることを明らかにした。プロテオミクス解析では、RNAプロセシングに関わるタンパク群やヒストン脱アセチル化に関与するSin3aとの複合体形成を認めたほか、Jmjd1aの翻訳後修飾を明らかにした。本研究結果は、ヒストンのメチル化変化が代謝制御に関わるという世界で最初期の報告に結実しており、さらに詳細な分子機構の解明に結びつくことが期待される。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2009 - 2012

【配分額】26,520千円 (直接経費: 20,400千円、間接経費: 6,120千円)