【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】16K10059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

先天性心疾患 / RAS/MAPK症候群関連心臓病 / 心臓発生 / ゼブラフィッシュ / マウス / 遺伝子改変疾患動物モデリング / RAS/MAP症候群関連心臓病 / 網羅的遺伝子解析 / 発生 / 心筋症 / 内臓錯位 / 線毛機能 / 内臓錯位症候群 / 左右軸 / 心房心室不一致 / 遺伝子改変ノックアウト変異体 / ゲノム編集 / 機能解析

【研究成果の概要】

円錐動脈幹奇形と肥大型心筋症の家系における網羅的ゲノム解析と情報科学的解析による候補遺伝子探索を経て選定した機能未知遺伝子LZTR1について、CRISPR-Cas9システムを用いた遺伝子改変疾患動物モデリングによるin vivo機能解析を行った。
LZTR1改変ゼブラフィッシュのヘテロ欠失体の交配によりホモ化に成功し,組織学的解析によって、LZTR1ホモ欠失ゼブラフィッシュの心臓表現型は患者病態と同様に心室肥大を再現していた。免疫組織染色によって、LZTR1の下流シグナルの一つとして、ERKを同定し、本疾患のRAS/MAPK症候群（Noonan症候群類縁疾患）とのオーバーラップが示唆された。

【研究の社会的意義】

本研究では、RAS/MAPK症候群関連心臓病におけるLZTR1の重要性が明らかになった。本研究で作出された、疾患モデルゼブラフィッシュは今後RAS/MAPK症候群関連心臓病の病態生理の解明に役立つことが期待される。特に、ゼブラフィッシュから得られる単離心筋細胞は、哺乳動物のそれと異なり、中長期培養、薬剤刺激、RNA阻害実験に適しており、RAS/MAPK症候群関連心臓病の細胞レベルの病態生理を解析する上で、最適なプラットフォームを提供してくれると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)