ハイブリッド低分子抗体による胃がん幹細胞標的強制的オートファジー誘導療法の開発
【研究分野】消化器内科学
【研究キーワード】
癌幹細胞 / H. pylori / オートファジー / CD44v9 / CAPZA1 / 一本鎖抗 / 膜透過促進ペプチド / CagA / ペプチド / がん幹細胞 / CD44 / 低分子抗体 / 膜透過性ペプチド / 酸化ストレス / 抗体 / autophagy / MnSOD
【研究成果の概要】
H. pylori感染でのオートファジー発現はCagA分解を担い癌化を抑制するが、CD44v9発現癌幹細胞ではオートファジーが発現せず細胞内CagAが蓄積する。さらに、我々はCAPZA1が核内でLRP1-ICDと結合し LAMP1発現を阻害すること、CAPZA1過剰発現細胞にCagAが装填されるとCD44v9発現が亢進することも示した。CD44v9と核内移行CAPZA1を標的するため、ヒトSyncytin 1由来膜透過促進ペプチドS19とTAT を組み合わせ、細胞内異物分解から離脱させた。抗CD44v9一本鎖抗体/ヒト由来膜透過促進ペプチド融合蛋白を大量精製し選択的細胞内取り込みを確認しえた。
【研究の社会的意義】
癌幹細胞標的療法は治療抵抗性癌を根本的に克服する革新的癌治療戦略として大いに期待される。これまで、癌幹細胞の発生起源は明確にされていなかったが、代表者らは、最近、CAPZA1過剰発現細胞が癌幹細胞の前駆責任細胞であることを報告した(Autophagy 2019)。そこで、本研究では、CAPZA1を標的し、胃癌幹細胞の発生を抑制し、かつ治療する技術を開発した。これまでの癌幹細胞を標的する癌治療戦略では、常に、分子標的マテリアルの開発に難航してきたが、本研究では、独自のmRNAディスプレイ法や膜透過促進ペプチドを駆使することでCAPZA1を標的するマテリアルを開発しえた。
【研究代表者】
【研究分担者】 |
| 津川 仁 | 慶應義塾大学 | 医学部(信濃町) | 講師 | (Kakenデータベース) |
| 土居 信英 | 慶應義塾大学 | 理工学部(矢上) | 教授 | (Kakenデータベース) |
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【研究協力者】 |
| 佐谷 秀行 | |
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【研究種目】基盤研究(B)
【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31
【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)