【研究分野】基礎獣医学・基礎畜産学

【研究領域課題番号】24228005 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

応用動物学 / 獣医学 / 疾患モデル / 胆道 / 胆嚢 / 肝外胆管 / 胆道閉鎖症 / マウス / SOX17 / 肝臓 / 応用動物 / 胆管 / 膵臓 / 胆道閉鎖

【研究成果の概要】

申請者は、胎生期の胆嚢上皮前駆細胞でのSOX17の発現量の半量低下により、細胞自律的に胆管上皮が管腔内への脱落(上皮破綻)し、妊娠後期 で 胆道閉鎖症(BA)を引き起こす疾患モデルマウスを世界で初めて開発しました。このSox17ハプロ不全により、胆嚢上皮は、1)肝内胆管に類似したSOX9＋/SOX4+細胞へ脱分化し、細胞自律的に上皮細胞の脱落が生じ、胆嚢炎を引き起こすこと、さらに、2)Shhシグナルの発現低下により胆嚢周囲の平滑筋層の形成異常と収縮能の低下を招き、胆汁鬱滞が引き起こされることが判明しました。以上のBA発症の初期動態の解明は、新しい診断技術・予防法・治療法の開発に貢献します。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2012-05-31 - 2017-03-31

【配分額】204,360千円 (直接経費: 157,200千円、間接経費: 47,160千円)

【研究分野】基礎獣医学・基礎畜産学

【研究領域課題番号】21248034 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

SOX17 / 肝臓 / 膵臓 / 胆管 / モデル動物 / マウス / 胆嚢

【研究成果の概要】

胎子の発生過程において、SOX17陽性の胆嚢・胆管前駆細胞は、心臓原基・横中隔の正中部位から外側の前腸後端部(左右一対)で、肝臓、膵臓の決定と同時に分化し、腸管の管状化の過程で本来の位置である肝臓と膵臓の間にソーティングされることを見出した。SOX17は、細胞自律的に胆嚢・胆管前駆細胞の決定に必須の機能を担っており、さらに、胆嚢・胆管前駆細胞でのSOX17発現量の低下が、発生後期の胆嚢,胆嚢嚢管の発達異常を誘導することを見出した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】46,540千円 (直接経費: 35,800千円、間接経費: 10,740千円)

【研究分野】基礎獣医学・基礎畜産学

【研究領域課題番号】19380168 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肝臓形成 / SOX17 / ハプロ不全 / モデル動物 / マウス

【研究成果の概要】

Sox17遺伝子は脊椎動物間で保存された内胚葉形成因子である。本研究課題により、Sox17^(+/-)マウス(1C57BL/6(B6))のヘテロ個体の約90%が、胎生後期に肝臓変性により致死となり、ハプロ不全を示すことを見いだした。さらに、マイクロアレイによるトランスクリプトーム解析の結果、肝細胞の小胞体ストレスによる肝細胞壊死が誘導されることが明らかとなった。本成果は、SOX17遺伝子が新生仔肝炎の原因遺伝子の有力な候補であることを示唆しており、今後の先天性の肝疾患の克服への重要な研究成果となった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円)

【研究分野】基礎獣医学・基礎畜産学

【研究領域課題番号】15580254 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Sox17 / Sox18 / 血管形成 / 肝臓 / 腎臓 / Vcam-1 / 胚性内胚葉 / マウス / Sox07 / 欠陥形成

【研究成果の概要】

Sox(Sry-related HMG box)遺伝子は、哺乳類から無脊椎動物まで幅広い種から同定され、様々な細胞、組織の分化や発生に重要な役割を担っている転写因子群である。我々は、SoxサブグループFに属する新規のSox遺伝子(Sox17)を単離し、その欠損マウスを用いて、マウスSox17が胚性内胚葉の分化、維持に必須の遺伝子であることを明らかにする過程で、Sox17遺伝子が他のサブグループFメンバー(Sox7、Sox18)と共に、胎仔期の血管内皮細胞に強く発現することを見出した。しかしながら、Sox17欠損マウスの血管形成に異常は認められず、Sox18 (Sox18欠損マウスは血管系異常を示さない)あるいはSox7が血管形成機構において相補的な役割を担っていると推測された。そこで、Sox17およびSox18遺伝子のコピー数を減少させた二重改変マウス(Sox17^<+/->/Sox18^<-/->)を作出、解析したところ、Sox17^<+/->/Sox18^<-/->マウスにおいて、卵巣での生理的血管形成の異常(成熟個体)や肝臓、腎臓における血管の分枝異常(生後発生過程)が認められ、SoxサブグループFが血管形成過程において機能することが示された。また、RNA解析の結果、Sox17^<+/->/Sox18^<-/->マウスの肝臓、腎臓において、Vcam-1 mRNAの発現量が有意に減少することが明らかとなった。以上の結果は、SOx17、Sox18は血管形成調節因子(Vcam-1など)を直接転写制御することで、血管形成に機能する可能性が強く示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2003 - 2004

【配分額】3,600千円 (直接経費: 3,600千円)