【研究領域課題番号】20K15894 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

プレシナプス / ミトコンドリア / 小胞体 / カルシウム / 小胞体ーミトコンドリア接触 / ATP / シナプス小胞

【研究成果の概要】

神経活動時の高いエネルギー需要に応えるため、プレシナプスにおいてミトコンドリアによるATP産生は厳密に制御されると考えられるが、そのメカニズムは良く分かっていない。本研究では、ミトコンドリアと小胞体の物理的接触 (Mitochondria-Endoplasmic Reticulum Contact Site; MERCS) がミトコンドリアによるATP産生を制御する可能性を検証した。その結果、MERCSがミトコンドリアのカルシウム取り込みを制御し、プレシナプスにおけるシナプス小胞の放出制御に関わる可能性を見出した。

【研究の社会的意義】

近年、小胞体とミトコンドリアの接触とアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の発症との関連が報告されている。また、これら疾患はシナプス機能の低下に起因する可能性が指摘されているが何がシナプス機能の低下を引き起こすかは不明である。本研究から、小胞体ーミトコンドリアがシナプス機能制御に寄与する可能性が明らかになり、新規の薬剤ターゲットや治療法開発につながる可能性がある。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2020-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】08044254 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

IP_4 / IP_5 / IP_6 / シナプトタグミン / C2Aドメイン / C2Bドメイン / イノシトールポリリン酸 / 神経伝達物質放出 / カルシウム / シナプス小胞 / シウプス伝達

【研究成果の概要】

神経細胞にはこのIP3以外にも種々のイノシトールポリリン酸代謝産物が存在することからその重要性が考えられてきたが、特異的結合蛋白質が未同定であったため生理的機能の詳細は明らかではなかった。我々はイノシトールポリリン酸(IP_4,IP_5,IP_6)結合タンパク質として小脳よりシナプトタグミン精製することに成功した。シナプトタグミンの構造的特徴は膜貫通領域を一ヵ所持ちC末端の細胞質側にはプロテインキナーゼCのC2調節領域とホモロジーを有する配列が2ヵ所存在しそれぞれC2A,C2Bドメインと呼ばれている。C2Bドメインはカルシウム非依存的にリン脂質およびイノシトールポリリン酸(イノシトール-1、3、4、5-四リン酸(IP_4)、イノシトール-1、3、4、5、6-五リン酸(IP_5)、イノシトール六リン酸(IP_6))を結合した。これらの結果から我々は二つのC2ドメインが神経伝達物質の放出の過程で異なる役割を持つものと考え、各々のドメインに対する特異的抗体を作製した。次に我々はイカの巨大軸索のプレシナプスにこれらの抗体およびイノシトールポリリン酸(IP_4,IP_5,IP_6)をマイクロインジェクションすることにより以下の結論を得た。(i)シナプトタグミンのC2Aドメインは神経伝達物質放出の際のカルシウムセンサーとして機能しシナプス小胞とプレシナプス膜の融合の過程に関与すること、また(ii)C2Bドメインにはイノシトールポリリン酸が結合することによりC2Aドメインを介する膜融合の過程を阻害する(イノシトールポリリン酸が神経伝達物質放出の負の制御因子をして作用する)。さらに(iii)C2BドメインはClathrin assembly protein,AP-2を結合することによりシナプス小胞のリサイクリングの過程にも関与することが示唆された。

【研究種目】国際学術研究

【研究期間】1996 - 1997

【配分額】8,000千円 (直接経費: 8,000千円)