【研究領域課題番号】22K19368 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん / 分子標的薬 / 代謝リプログラミング / 細胞間コミュニケーション / 治療抵抗性

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2022-06-30 - 2024-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究領域課題番号】20K10801 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

支持療法 / 化学療法 / 分子標的薬 / 抗がん剤 / 看護実践 / がん / 症状緩和 / ケア / Evidence-Based Medicine

【研究成果の概要】

がん薬物療法の副作用に対する看護ケアを中心に非薬物療法のエビデンスについて文献検索を行い、研究論文、レビュー論文、国内外のガイドラインの状況を整理した。日本における実施可能性や臨床上のニーズを踏まえて、今後の実施状況調査で取り上げる症状について、毎月の班会議において、非薬物療法の介入研究の経験者や、実装研究の実践者等も必要時に参画をえて検討を行った。本研究の目的は、現時点のエビデンスの状況と臨床における看護実践のギャップに焦点を当てているため、がん薬物療法関連皮膚障害及び化学療法誘発性末梢神経障害、がん関連倦怠感を取り上げることとした。
がん薬物療法関連皮膚障害及び化学療法誘発性末梢神経障害、がん関連倦怠感の３症状について、化学療法誘発性抹消神経障害については国内外のガイドラインに掲載されるケア（看護師が実施可能な非薬物療法を含む）、日本国内のガイドラインの整備が進んでいないがん薬物療法関連皮膚障害及びがん関連倦怠感については海外のガイドラインと研究チームで実施した文献レビューを踏まえて抽出したケア（看護師が実施可能な非薬物療法を含む）に関連し、その実施状況、臨床におけるニーズ、関連する障壁についてアンケート調査を実施する予定であり、計画書および調査票の素案を作成し、現在内容を固めている状況である。今後、IRBに申請し承認を得たのち、がん薬物療法にかかわる看護師を対象に、アンケート調査を実施する予定である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2020-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】19K07695 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Rhoタンパク質 / small GTPase / がん / 分子標的薬 / がん細胞の浸潤 / がん細胞の転移 / Rho / ストレスファイバー

【研究成果の概要】

RAS遺伝子群は真核生物内で広く且つ高度に保存された低分子GTPaseであり、悪性度の高いがん腫において高頻度に変異が認められる。このRAS遺伝子ファミリー の一種であるRho遺伝子は細胞骨格の制御に中心的な役割を果たし、これの変異は細胞の形態形成や細胞内の物質輸送を制御することでがんの浸潤や転移を活性化させることがわかっている。近年、がん治療を目的としたRhoタンパク質の阻害薬の開発が望まれているが、世界規模での精力的な取り組みにも関わらず、有効な薬剤は見つかっていない。その理由の一つが、「Rhoタンパク質は活性化しても不活性化してもがんが悪性化するという」ユニークな動態を示すことにある。本研究は、がん細胞におけるRhoタンパク質のこの不可解な性質を明らかにすることにより、新規の抗がん剤(分子標的薬)の開発に寄与しようとするものである。 我々は、「機能欠失を起こしたRhoタンパク質シグナル伝達系の下流因子が、別のRhoタンパク質ファミリーのシグナル伝達経路に働きかけて機能を活性化する」 というモデルをたてて研究を進めている。このモデルを実証するため、様々なRhoタンパク質の変異体を作成し、解析を行ったところ、これまで報告のない一つの有力な変異遺伝子を取得した。この遺伝子変異をもつRhoタンパク質を培養細胞内に発現させたところ、細胞の異常な伸長を認めた。この変異はRhoの活性化型変異と推察されるが、これまでこのような形態変化を引き起こす遺伝子変異は知られていない。次に、この形態変化を引き起こすRhoタンパク質の機能を明らかにするため、変異型Rhoタンパク質の結合因子をの単離を試みた。その結果、野生型Rhoタンパク質に比べ、変異型Rhoタンパク質に強く結合する因子の候補を複数得た。現在、この因子について解析を進めているところである。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】18H03513 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ダイヤモンド電極 / 分子標的薬 / 電気化学 / バイオセンサ / TDM / POCT / 薬物動態 / 経口分子標的薬 / パゾパニブ / レンバチニブ / ダイヤモンンド電極 / 血中濃度 / がん薬物療法 / ダイヤモンドセンサ / 癌 / イマチニブ / 電気化学測定 / センサ / 抗がん剤 / 電気化学分析

【研究成果の概要】

本研究では、最先端のダイヤモンド電極を搭載した血漿薬物濃度の迅速計測系を構築した。標的薬物としてチロシンキナーゼ阻害薬パゾパニブを選択した。ここでは、採取したラット血漿に濃度の異なる分子標的薬を添加し、測定法を検証した。その結果、推奨治療濃度域の計測が可能であった。測定は約35秒で、サンプル処理を含む全工程が10分以内で完了した。次に、ラットにパゾパニブを経口投与し、同様の手順により採血した血漿中濃度の経時変化を測定した。Tmaxは約4時間となり、先行研究と類似していた。迅速、簡便、安価な本計測法の展開により、効果的かつ安心・安全な経口分子標的薬のオーダーメイド治療が可能になると期待される。

【研究の社会的意義】

本研究で開発した、血漿中薬物測定システムは、最先端素材であるダイヤモンド電極をセンサとして活用することにより、これまでLC-MS/MSなどの大型分析装置でしか測定できなかった経口分子標的薬を、迅速、簡便、安価に測定することを実現した。将来、本研究成果により、下記のような課題解決が期待される。（１）効果を最大に、副作用を最小限にする投薬方法の開発の礎となり得る。（２）過剰量投与を抑制し、無駄となる薬を減らすことで、医療費の削減に貢献する。（３）臨床医学や医療のみならず、薬物動態学などの基礎研究の新たな分析ツールとなり得る。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究領域課題番号】18H04162 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞毒性 / 機械学習 / システム薬理学 / 抗がん剤 / がん / 分子標的薬 / 副作用 / キナーゼ阻害剤 / in silico解析 / 治療最適化 / 投与量設計

【研究成果の概要】

本研究において、既存の大規模データベースを用い、細胞の分子情報を用いることで薬物感受性を濃度依存性も含め一定程度予測できるモデルを機械学習にて確立した。モデルの精度検証過程において、環境によって細胞の薬物感受性が異なることが実験的に確認され、環境差を考慮した改変・実装が今後の課題として見いだされた。ただし現行モデルの内部においても、定性的に既存の生物学的知見と一致する要素が学習されていることを確認しており、感受性規定因子の定性的な因子探索に活用できる。これらの結果から、がん細胞の分子基盤情報に基づいて合理的な抗がん剤を選択するためのモデルとして活用可能と考えられる。

【研究の社会的意義】

抗がん剤治療の最適化に関して様々な取り組みが行われているものの、十分な治療効果が得られる割合は必ずしも高くなく、種々の副作用出現により治療を断念せざるを得ない場合も少なくない。本研究では細胞の薬物感受性を予測するモデル構築により、適切な薬物選択を可能とする基盤構築を目指した。モデルの定量的信頼度向上の取り組みは今後の課題であるが、薬剤選択に関連する定性的因子を抽出可能なモデルの構築に成功した。がん細胞および正常細胞への感受性予測を併せることで、薬理効果および一部の副作用発現リスクも考慮した合理的な薬剤選択に寄与しうる研究成果である。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】44,460千円 (直接経費: 34,200千円、間接経費: 10,260千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】16K18438 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

抗原抗体反応 / 遺伝子変異 / 抗がん剤 / コンパニオン診断 / マイクロ流体デバイス / コンパニオン診断薬 / がん / 分子標的薬 / 個別化医療

【研究成果の概要】

目標としていた肺癌患者の気管支洗浄液２０検体を収集した。当初の計画通り、マイクロ免疫診断チップで上皮成長因子受容体（EGFR）の遺伝子型を分析し、その結果を従来の分析法による診断結果と比較した。比較の結果、気管支洗浄液を対象とした２つの分析法の一致率は、胸水沈渣を対象とした場合と比較して低いことが明らかになった。これは、気管支洗浄液中に含まれるがん細胞数が胸水よりも非常に少ないことが原因であると考えられる。また、独自に開発したL858R遺伝子変異型EGFR抗体の性能を評価したが、市販の抗体との比較で大きな性能の差は認められなかった。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】21390041 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 薬剤反応性 / キナーゼ / 分子標的薬 / オフ・ターゲット / 薬理学 / 薬物動態 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 双方向シグナル / RANKL / 薬物体内動態 / 毒性

【研究成果の概要】

チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるerlotinibおよびsunitinib投与時に出現する種々の副作用は、off-targetキナーゼ、STK10およびPHKG1/2に対する阻害を考慮することで説明可能であることが明らかとなった。TKIによる副作用発現予測には、臨床血中濃度におけるoff-targetキナーゼの阻害率を考慮することが極めて重要であると考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)