【研究領域課題番号】18K08526 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満症治療 / 腸内環境 / 胆汁酸 / 腸内細菌叢 / 耐糖能障害 / 腸内細菌 / dysbiosis / メタボリックシンドローム / 肥満症 / 糖尿病 / 腸管

【研究成果の概要】

肥満・糖尿病の病態において、腸管内の胆汁酸代謝の変化が、腸内細菌叢とその代謝産物に偏りを生じさせ、その結果、インスリン抵抗性の病態が惹起されていることを示した。エネルギー糖代謝異常症において、腸内細菌叢の組成を決定する因子としての胆汁酸、ならびにその腸管内での胆汁酸代謝の重要性を明らかにした。高脂肪食による肥満・糖尿病の発症に、食事誘導性胆汁酸外分泌の増加が腸内細菌叢の偏倚を惹起し、変化した腸内細菌叢によりさらに新たな胆汁酸代謝が生じるとする、糖エネルギー代謝異常症の新たな病態の解釈が可能となった。

【研究の社会的意義】

本検討は、高脂肪食による肥満症・糖尿病の発症において、エネルギー摂取の増加ではなく、食事の質の違いにより惹起される胆汁酸代謝の変化に注目したものであり、カロリー計算と三大栄養素の割合で論じることが多い現在の食事療法について、新たな解釈を可能とするものである。有効な治療法に乏しい肥満・糖尿病において、腸管機能の維持を意識した治療法の開発に繋がるものと考えている。本研究から得られた知見に基づき、食事の質に注目した新たな栄養処方、および腸管腔内に作用する新たな肥満・糖尿病治療薬物の開発が期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究領域課題番号】18K19759 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂質代謝能力 / 糖尿病 / 高血圧症 / 脂質代謝異常症 / ゲノムワイド関連解析 / 遺伝子多型 / 多遺伝子リスクスコア / 生活習慣病 / 最大脂質酸化量 / メタボリックシンドローム / コホート研究

【研究成果の概要】

本研究は早稲田大学の卒業生およびその配偶者を対象とした観察型コホート研究“WASEDA’S Health Study”と連携して実施している。2021年度もCOVID-19の影響で測定を実施できなかったため、ベースライン測定データを用いて脂質代謝能力と生活習慣病との関連について解析を行った。
脂質をエネルギー基質として利用する能力である脂質代謝能力は生活習慣病のリスクとの関連が示されている(Rosenkilde et al., 2010)。しかし、中高齢者では脂質代謝能力と生活習慣病との関連について検討されていない。そこで、”WASEDA’S Health Study”のベースライン測定参加者の内、解析に使用するデータが揃っている1105名で解析を実施した。
脂質代謝能力の指標は運動負荷試験により測定した脂質酸化量の最大値(maximal fat oxidation：MFO)を用いた。性別に除脂肪体重当りのMFOで三分位に分け、第1三分位群を基準にした場合の他の群の糖尿病、高血圧症、脂質代謝異常症の多変量調整オッズ比および95%信頼区間(CI)をロジスティック回帰モデルで算出した。
高血圧症、脂質代謝異常症のオッズ比に有意な差は認められなかったが、糖尿病において第3三分位群で有意に高いオッズ比を示した(OR: 2.95, 95%CI: 1.39-6.26)。しかし、高血圧症、脂質代謝異常症、糖尿病など種々の疾患に対する服薬の有無で層別解析を実施したところ、服薬していない人では糖尿病のオッズ比の有意差は認められず、服薬している人のみで有意に高いオッズ比が認められた(OR: 4.66, 95%CI: 1.85-11.72)。
よって、中高齢者において脂質代謝能力と生活習慣病は関連しないと推察された。また、生活習慣病の服薬者では脂質代謝能力が高まっている可能性が示された。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2018-06-29 - 2023-03-31

【配分額】6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)

【研究分野】内科学一般(含心身医学)

【研究領域課題番号】16H05280 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂肪肝 / 生活習慣病 / 鶏卵 / GADD34 / 糖質 / インスリンシグナル / 老化 / メタボリックシンドローム / ストレス応答 / インスリンシグナリング / 脂質二重膜 / 糖尿病 / 細胞膜

【研究成果の概要】

生活習慣病が日本でも増加している。私たちは長年GADD34分子に着目して研究を行ってきた。GADD34遺伝子欠損マウスは老化に伴い、２型糖尿病、脂肪肝から肝硬変、肝癌を高率に発症する。そのメカニズムの解明から脂肪肝の発症や抑制に食事内容が重要であることがわかった。。マウスにエネルギー源として砂糖, グルコース、果糖のみを投与すると、2週間で脂肪肝を発症する。また、脂肪エネルギーが60%でコリンを欠損する食事でも２週間という短さで脂肪肝を発症する。これらのマウスに糖質が極端に低く。糖質をほとんど持たず、脂質60%である鶏卵のみ長期投与しても脂肪肝にならないばかりか、強力な脂肪肝抑制効果があった。

【研究の社会的意義】

近年日本では生活習慣病が大きな問題になっている。それは、肥満からくる糖尿病、脂肪肝、動脈硬化さらにそれが進行して、腎不全、肝硬変、肝がん、心筋梗塞、脳梗塞といった中年以降の多くの疾患に関係する。この原因として、食事の内容が問題になっている。本研究はマウスモデルで生活習慣病、特に脂肪肝の発症メカニズムを解析した。GADD34はインスリンシグナル伝達系を抑制することで、糖尿病や脂肪肝の発症を抑制していることを見出した。さらに、砂糖、果糖単独投与マウスは１週間で、コリン欠乏食は２週間で脂肪肝を発症させること、鶏卵のみ投与マウスは半年以上脂肪肝を発症しないことを見出した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】16K09510 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満 / インスリン抵抗性 / S100A8 / 冠動脈疾患 / サイトカイン / 心不全 / 糖尿病 / S100A8蛋白 / アディポカイン / メタボリックシンドローム / 脂肪組織炎症

【研究成果の概要】

本研究はメタボリックシンドローム及び心血管疾患におけるS100A8の機能を明確にし、さらにはS100A8が組織炎症を惹起する分子機構、S100A8を介するシグナルを明らかにすることで新規治療を開発することを目的としている。我々が作成した脂肪細胞特異的S100A8ノックアウト（KO)マウスを用いて、高脂肪食負荷を行い、野生型マウスと比較してインスリン抵抗性に差が認められ、KOマウスの脂肪組織の解析をRNAの発現やファックス解析等行うことで、S100A8の脂肪細胞やマクロファージへのシグナルに関与する因子を同定することができた。これによりKOマウスのインスリン抵抗性が改善することが明らかになった。

【研究の社会的意義】

S100a8という新しいアディポカインに着目して脂肪炎症のメカニズムの一端を明らかにできたこと、また脂肪細胞特異的な遺伝子改変マウスを用いて個体での機能を解析することによって、メタボリック症候群における病態的意義を解明できた点で意義があったと考える。加えて、心血管病態も含めて、治療標的としてのS100A8とそのシグナルの有効性を検討し、創薬へのステップを進めることができた点でも臨床的に意義があったと考える。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】15K09409 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / メタボリックシンドローム / 内科 / エピゲノム

【研究成果の概要】

メタボリックシンドロームや糖尿病などの代謝疾患は、内臓脂肪の蓄積とこれに伴うインスリン抵抗性が病態の根本にある。重度の表現型を伴うゲノムDNAにおける変化について、蛋白の機能や立体構造の変化について解析し、遺伝子のアミノ酸が変異することにより、糖尿病などの疾患の発症を促進し、アミノ酸変異の位置や種類が、疾患の重症度に関与することを明らかにした。脂肪組織において、組織や表現型と関連したエピゲノム状態が認められた。組織や表現型と関連したゲノムやエピゲノム変化について、メタボリックシンドロームなどの病態へ関与する可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】15H04825 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫老化 / 肥満 / T細胞 / マクロファージ / 高脂肪食 / 内臓脂肪 / Ｂ細胞 / 養子免疫細胞移入 / 糖尿病 / 慢性炎症 / 老化 / オステオポンチン / 加齢 / 細胞老化 / メタボリックシンドローム

【研究成果の概要】

肥満が見た目だけでなく内臓の老化を加速させるメカニズムを解明した。高脂肪食負荷マウスの内臓脂肪でCD4 T細胞の一部（CD44hiCD62LloCD4+ T細胞）が、本来加齢マウスで出現する細胞老化の性質を獲得すること、この細胞老化がB細胞依存的に起こること、さらに、Senescence associated secretory phenotype (SASP)としてのオステオポンチンの大量分泌を介して、内臓脂肪組織の慢性炎症と全身のインスリン抵抗性に関与していることを発見した。今後、老化したTリンパ球集団を標的とした生活習慣病の発症予防をめざす治療法の開発につながることが期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26293219 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / Pin1 / インスリン / プロリン異性化酵素 / メタボリックシンドローム / 肥満 / シグナル伝達 / 肝細胞 / LUBAC / TFG / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

【研究成果の概要】

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。今回、Pin1はAMPKのγサブユニットに結合し、AMPK活性化抑制から脂肪分解を抑制することが判明した。さらに、Pin1は、転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞におけるUCP1発現を抑制することを見出した。以上から、過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパクと相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に寄与する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】24591342 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エネルギー代謝異常症 / 糖尿病 / 肥満症 / 腸内細菌 / メタボリックシンドローム / 腸管免疫 / 腸管環境

【研究成果の概要】

腸内細菌叢と腸管免疫担当細胞は相互に作用をしながら、腸管内代謝産物や腸管ホルモン応答を介して宿主のエネルギー代謝の恒常性維持に寄与をしており、その破綻がエネルギー代謝異常症、すなわち肥満症や糖尿病を引き起こすと考えられた。腸内細菌、腸管免疫細胞、腸管内容物が形成する腸内環境を標的とした肥満症や糖尿病の新規治療法開発の方向性が本研究から示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】21390278 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / 糖尿病 / 炎症

【研究成果の概要】

肥満においては、脂肪組織へのマクロファージ浸潤とそれによって引き起こされる炎症性アディポカインの産生増加が、インスリン抵抗性の増大や糖尿病の発症につながると考えられている。本研究では、マクロファージの遊走に必須であるといわれているClass 1B PI3キナーゼ(PI3K.)を抑制することがインスリン抵抗性や糖尿病の改善につながり、新規の糖尿病治療法としての可能性があるかどうかを、PI3K_γノックアウトマウスやPI3K_γ阻害剤を用いて検証する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】18390230 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

循環器・高血圧 / 糖尿病 / トランスレーショナルリサーチ / 動脈硬化 / メタボリックシンドローム / 転写調節 / KLF5

【研究成果の概要】

本研究計画では、メタボリックシンドロームの進展と、その臨床的帰結として最重要な動脈硬化発症の分子機構について、血管と代謝臓器の両者に関してストレス応答に対する転写ネットワークの観点から横断的に研究を行ない、代謝ストレスなどの慢性的ストレスや慢性炎症状態がどのようにしてメタボリックシンドロームから動脈硬化性疾患を惹起するのかを明らかとすることを目的とする。さらに、転写ネットワークに対して作用する血管疾患及びメタボリックシンドロームへの治療戦略の開発を行う。そのために、代謝臓器の機能とストレス応答を制御するKLF5を中心とした転写調節ネットワークの解析を行い、KLF5が代謝ストレスに応じてエネルギー消費を制御していることを明らかとした。KLF5ヘテロノックアウトマウスは高脂肪食負荷に対してメタボリックシンドロームを呈しにくい表現型を呈するが、このメカニズムとして骨格筋細胞におけるKLF5の機能が重要である。KLF5の転写制御機構に関して、翻訳後修飾であるSUMO化がKLF5機能のスイッチングに重要であることを見いだした。SUMO化によってKLF5と相互作用するコレギュレータの入れ替えが生じ、このことが遺伝子発現を制御する。さらに、KLF5とPPARδとの相互作用が重要なことを見いだし、この相互作用がKLF5ネットワークの機能制御に重要であること、またPPARδのアゴニストを用いることによってKLF5の脱SUMO化を促進し、 KLF5機能を修飾できることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】16,730千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 2,130千円)