Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

がん微小環境 / がん幹細胞 / 低酸素 / 低栄養 / 低pH / がん / ストレス / ゲノム / 腫瘍微小環境 / 癌

癌の増殖と転移には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。これまで申請者は低酸素下の栄養飢餓で残存する癌細胞が癌の悪性化、及び、治療抵抗性を促進することを見出し報告してきた。本研究はこの低酸素・低栄養によって誘導される癌の悪性化のメカニズムを癌幹細胞の詳細な解析から解明し、低酸素・低栄養に抵抗性な癌幹細胞を標的とした新しい癌の制御法の開発につながる研究を目指して研究を行った。本研究から、低酸素・低栄養・低pHといったがん微小環境に起因する悪性化機構のいち部を解明し、現存する化学療法や血管新生阻害療法との併用で相乗効果が期待できる新しい標的分子の探索と治療への応用のための基盤となる研究を実施した。

本研究の低酸素・低栄養の培養系を用いて樹立した細胞株を利用することにより、低酸素・低栄養の腫瘍微小環境における癌悪性化と治療抵抗性のメカニズムを解明し既存の抗癌剤や血管新生阻害剤と併用可能な新しい制癌法を開発することが可能になる。これら抵抗性の克服は、次世代の抗癌剤や血管新生阻害剤の開発にきわめて重要と考えられ、本研究は、
（１）大腸がん、乳がん、肝がんなどの血管新生阻害療法が承認されている癌治療についてさらに改良を加えること
（２）Hypovascularな膵臓癌や、高転移性な脳腫瘍などの抗癌剤や血管新生阻害療法の効果が見られない難治癌のモデル系として非常に有用で意義のある研究と考えられる。

癌 / 組織・細胞 / ストレス / エピジェネティクス / ヒストン / 細胞・組織 / ヒストン修飾

癌の進展には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。我々は、低酸素・低栄養という腫瘍微小環境が（１）腫瘍細胞の増殖、転移能を促進すること（２）免疫系を制御すること（３）ヒストン脱メチル化酵素(JMJD1A, JHDM1D)が腫瘍増殖や血管新生を制御すること（４）JMJD1A阻害が血管新生阻害剤と相乗効果を示すことを報告してきた。このことから低酸素・低栄養に抵抗性な癌細胞を標的とすることが新規制癌法の開発に繋がることが示唆された。

がん / 罹患 / 危険因子 / ストレス / 免疫 / 生活習慣 / 全がん / コホート研究 / 質問票 / 産業保健 / 作業環境 / 要求度-コントロールモデル

本研究では、職業性ストレスとがん罹患との関連性とそのメカニズムを明らかにすることを目的として、2つの前向きコホート研究(既存コホートデータと新規コホート)および職業性ストレスとがん罹患の媒介要因(免疫機能、抗酸化能などの生理指標および食事等のがん関連保健行動)との関係についての小規模な追跡研究を実施した。
特に本研究では以下の3点を検討した。(1)2大職業性ストレス理論である「要求度-コントロール-社会的支援モデル」および「努カ-報酬不均衡モデル」に基づく職業性ストレスと全がんの罹患(および部位別のがん罹患)との関連性、(2)これ以外の職場の社会心理的な要因とがん罹患との関連性、(3)職業性ストレスとがん関連の生理指標(免疫機能および抗酸化能マーカー)および保健行動(喫煙、飲酒、栄養)との関連性。
結果として、職業性ストレスは全がんの罹患リスクを増加させる可能性があることが示唆された。そのメカニズムの一部として、職業性ストレスによるDNA酸化があると考えられた。一方、食事や生活習慣は、職業性ストレスとがん罹患をつなぐ媒介変数としては大きな役割を果たしていないと推測された。

免疫 / 癌 / ラット / ストレス / 運動 / セレン / スピルリナ / フローサイトメトリー / スピルリオ / 非特異免疫 / 臨床検査 / SST-2細胞 / 腫瘍細胞 / 生体防御機能 / 自由運動 / 活性酸素 / 強制運動 / 特異免疫 / 生化学検査 / SST2細胞

〔目的〕われわれは今までに各種ライフスタイルと生態防御機能との関係について動物実験、高齢者の健康管理、アンケート法による調査などにより多方面の研究を行ってきたが、その中でストレスの少ない適度な自由運動が非特異免疫能を中心とした生態防御機能の向上に大きな役割を果たしていることを見出して来た.そこで積み重ねられたいろいろな手法を用いてこれらのライフスタイルの癌細胞に与える影響を腫瘍の大きさと各種生態防御機能より把握することを試み、次の3種の実験を行った.
〔実験〕(1)平成10年度:皮下移植腫瘍(SST-2)の移植に伴う非特異免疫系を中心とする生態防御機能の変化に与えるストレスの影響。(2)平成11年度:皮下移植腫瘍(SST-2)の移植に伴う非特異免疫系を中心とする生態防御機能の変化に与える運動の影響。(3)平成12年度:皮下移植腫瘍(SST-2)の移植に伴う非特異免疫系を中心とする生態防御機能の変化に与える抗酸化作用を持つ補助食品の影響。
{結果と考察}ストレス方法としては電気刺激とそれを見ている心理ストレス群の2群を設定した.ストレス負荷により腫瘍は有意に増大したが、腫瘍移植前までストレス負荷し、移植後ストレス負荷を停止した群は両群とも対照群より有意に腫瘍が軽かった.しかもこれらの傾向は好中球機能、NK活性、リンパ球幼若化機能でもそれを裏付ける結果を示した。自由運動は腫瘍が有意に軽かったが、強制運動は対照群と変わらなかった.しかしNK活性は両群とも有意に高かった.補助食品としてはセレンとスピルリナに対する影響を見たが、両群とも対照群に比べ腫瘍の大きさは小さかった.ストレスや運動ほどの大きな差は認められなかったが、腫瘍を移植されたスピルリナ群はリンパ球のサブセットを誘導している可能性を示唆する結果を示した.

【研究分担者】
堤明純	産業医科大学	産業医実務研修センター	教授	(Kakenデータベース)
島津明人	東京大学	大学院・医学系研究科	准教授	(Kakenデータベース)
廣川空美 (廣川空実)	岡山大学	大学院・医歯薬学総合研究科	助教	(Kakenデータベース)
高尾総司	岡山大学	大学院・医歯薬学総合研究科	助手	(Kakenデータベース)
津田敏秀	岡山大学	大学院・医歯学総合研究科	講師	(Kakenデータベース)
中田光紀	独立行政法人産業医学総合研究所	研究官	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
太田冨貴雄	早稲田大学	人間科学部	教授	(Kakenデータベース)
林修	女子栄養大学	栄養学部	教授	(Kakenデータベース)
稲恭宏	早稲田大学	人間科学部	助手	(Kakenデータベース)