【研究分野】薬理学一般

【研究領域課題番号】16K08561 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

テトラヒドロビオプテリン / ノルアドレナリン / 一酸化窒素 / 交感神経 / 高血圧 / 徐脈 / Priapism（持続勃起症） / セピアプテリン還元酵素 / 持続勃起症（Priapism） / Priapism （持続勃起症） / 血管 / 不安定高血圧症 / 持続勃起症

【研究成果の概要】

セピアプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウス（Spr-/-）は、変動の大きい高血圧、徐脈、Priapism（持続勃起症）を示す。このマウスではテトラヒドロビオプテリンの欠損によって、交感神経系でノルアドレナリン産生が低下しているにもかかわらず、心電図の周波数解析で交感神経系の緊張が副交感神経系の入力に比べて高いことが示された。一方血管内皮細胞においては一酸化窒素の産生が低下し、血管弛緩反応が低下していた。低血糖症やレニン活性の高値を含め、これらの要因がSpr-/-マウスの循環器系機能の不安定性に関与していると考えられた。Priapismの発症機序については、今後の検討が必要である。

【研究の社会的意義】

近年パーキンソン病などの神経変性疾患、脊髄損傷などで、起立性低血圧のみならず臥位での高血圧や食後の低血圧など、血圧が異常な変動を示しコントロールが難しい例が知られるようになった。Spr-/-マウスは、これらの交感神経系の機能不全に合併する不安定な高血圧症のモデルとなる可能性がある。またSpr-/-マウスでは他に例をみない重篤なpriapismを高率に発症する。Spr-/-マウスの研究はPriapismの発症機序の解明につながるとともに、性機能不全の治療法にもヒントを与えると期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分野】薬理学一般

【研究領域課題番号】25460346 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

テトラヒドロビオプテリン / ドパミン / 一酸化窒素 / 高血圧 / 交感神経 / 持続勃起症 / 血管 / ドパミンニューロン / ドパミン神経

【研究成果の概要】

生後発達期にBH4によって発現が影響をうける候補分子を得た。Qdpr-/-マウスでは血漿中BH2の増大にもかかわらず、大動脈のBH2/BH4比は野生型の1.6倍の増加であった。Qdpr-/-マウス大動脈リング標本のアセチルコリン（ACh）に対する弛緩反応は、野生型マウスと差がなかった。Spr-/-マウスは不安定な高血圧と徐脈を示し、高い比率でPriapismを生じた。組織中Biopterin,モノアミン量は、野生型に比べ著明に減少していた。Spr-/-マウスの大動脈リング標本はalpha刺激薬に対する収縮反応が増強し、AChに対する弛緩反応は減弱していた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】内科学一般

【研究領域課題番号】07457126 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

更年期 / 高血圧 / 食塩感受性 / Dahl食塩感受性ラット / Pressure natriuresis curve / Intracellular calcium / Protein kinase C / Nitric oxide / NO / 筋小胞体Caポンプ / 更年期高血圧 / 細胞内カルシウム代謝 / 卵巣摘出術 / 圧利尿反応 / 血小板 / エストロゲン / ダールラット

【研究成果の概要】

女性において更年期以降、心血管系疾患が急激に増加することが知られている。しかし、その主たる要因となる更年期高血圧の病態はほとんど検討されていない。更年期高血圧の臨床的特徴は食塩を過剰摂取した際に血圧が上昇する食塩感受性である。雄性のDahl食塩感受性(DS)ラットに高食塩食を与えると顕著な高血圧を発症するのに対し、雌性DSラットは血圧が上昇せず、雌雄差がはなはだしい。まず、雌性DSラットに卵巣摘出を行い、高食塩食を与える(OVX+Salt DSラット)と著しく血圧が上昇することを示した。更年期高血圧の食塩感受性において、腎が1つの臓器としてNa排泄能を十分果しているかについて検討した。Pressure-Natriuresis Curveの特性を解析し、OVXDSラットでNa排泄能が低下していることを明らかにした。
つぎに、細胞レベルで高血圧の成因として深く関与する細胞内Ca動態の異常について研究を進めた。OVX+Salt DSラットは高血圧を発症しても細胞内Ca濃度の増加は伴わず、細胞内Ca貯蔵量は減少することが明らかとなった。この結果は2型筋小胞体Caポンプ遺伝子のmRNA発現量の低下と一致した。OVX+Salt DSラットにおいて細胞内Caの増加を伴わずに血小板凝集能が亢進した機構を検討した。OVX+Salt DSラットの血小板凝集能亢進にProtein Kinase Cの活性化とNitric Oxide合成酵素の抑制が関与することを明らかにした。さらに卵巣摘出による高血圧および血小板凝集能の亢進はエストロゲンの補充により改善することも確認した。
以上の結果より、更年期高血圧はエストロゲンの欠乏を介して、腎におけるNa排泄能が低下し食塩感受性を呈すること、細胞内Ca貯蔵量の減少および血小板凝集能の亢進を合併すること、さらに、血小板凝集能の亢進にはPKCの活性化とNO産生の低下が関与することを示した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】1995 - 1996

【配分額】5,200千円 (直接経費: 5,200千円)