【研究領域課題番号】18K19556 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / 腎臓 / 糖新生 / インスリン抵抗性

【研究成果の概要】

腎臓近位尿細管における糖新生は、インスリンシグナルとグルコース再吸収の２つの機構によって調節されていることが明らかとなった。すなわち絶食時、原尿中からの糖の再吸収が低下するとNADH/NAD＋比が低下しSirt1が活性化され、PGC1αの脱アセチル化/活性化により糖新生関連酵素の発現が上昇する。同時に絶食時の血中インスリンレベルの低下に伴うインスリン受容体シグナルの減弱はFoxO1を活性化し、糖新生関連酵素の発現を増加させる。一方絶食時には糖の再吸収はSirt1の活性低下/PGC1αのアセチル化を介して、インスリンシグナルはFoxO1の不活性化を介して糖新生を抑制していることが明らかとなった。

【研究の社会的意義】

本研究は、長年解明されていない“腎臓における糖新生の調節機構とその破綻の分子メカニズム”を解明しようとするものであり、極めて独創性・新規性が高く、また、肥満・2型糖尿病患者が直面している病態を解明しようとしている点で社会的意義も大きい。本研究は、腎臓の糖代謝調節機構の解明を通してその生理的/病態生理的役割を解明し、腎臓生理の根本原理に迫る斬新なプロジェクトであり、糖尿病や腎不全の予防・進行抑制さらに治療につながる卓越した成果が期待できる。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2018-06-29 - 2020-03-31

【配分額】6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】病態検査学

【研究領域課題番号】16K15330 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アポ蛋白D / 慢性炎症 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 糖尿病合併症 / 2型糖尿病

【研究成果の概要】

基礎研究：食事誘導肥満マウスの脂肪細胞においてはアポD発現量が増加するものの、3T3L1細胞を脂肪細胞へ分化させると発現が低下すること、アポDをマウスに強発現すると炎症サイトカインの低下とともにインスリン抵抗性が改善すること、LPSで誘発される炎症もアポDで抑制されることが明らかとなった。臨床研究：二つの集団データを別個に解析し、アポDはインスリン抵抗性関連マーカーやサイトカインと逆相関し、インスリン感受性関連臨床データやサイトカインと正に相関することが判明した。
以上よりアポD値は体内の抗炎症状態・インスリン感受性と関連するとともに、アポD蛋白自体が抗炎症作用を有する可能性が示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16K19546 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン抵抗性 / 腸管免疫 / 肥満 / 糖尿病 / マクロファージ / 樹状細胞 / T細胞

【研究成果の概要】

食事や腸内細菌と密接に関わる、腸管免疫特に腸管樹状細胞や腸管CD4+T細胞に着目して、新規の糖・エネルギー代謝制御メカニズムを検討した。腸管樹状細胞Nlrp10と腸管T細胞Foxoの機能解析を行うため、樹状細胞特異的Nlrp10欠損マウスとCD4細胞特異的Foxo1Foxo3遺伝子改変マウスを作製し代謝表現型を解析した。樹状細胞特異的Nlrp10欠損マウスは、高脂肪食負荷に伴い耐糖能が悪化し、CD4細胞特異的Foxo1Foxo3遺伝子改変マウスは高脂肪食負荷に伴い耐糖能が改善した。今後、樹状細胞Nlrp10およびCD4+T細胞Foxoの標的遺伝子およびその制御メカニズムの検討を続ける。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】16K09510 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満 / インスリン抵抗性 / S100A8 / 冠動脈疾患 / サイトカイン / 心不全 / 糖尿病 / S100A8蛋白 / アディポカイン / メタボリックシンドローム / 脂肪組織炎症

【研究成果の概要】

本研究はメタボリックシンドローム及び心血管疾患におけるS100A8の機能を明確にし、さらにはS100A8が組織炎症を惹起する分子機構、S100A8を介するシグナルを明らかにすることで新規治療を開発することを目的としている。我々が作成した脂肪細胞特異的S100A8ノックアウト（KO)マウスを用いて、高脂肪食負荷を行い、野生型マウスと比較してインスリン抵抗性に差が認められ、KOマウスの脂肪組織の解析をRNAの発現やファックス解析等行うことで、S100A8の脂肪細胞やマクロファージへのシグナルに関与する因子を同定することができた。これによりKOマウスのインスリン抵抗性が改善することが明らかになった。

【研究の社会的意義】

S100a8という新しいアディポカインに着目して脂肪炎症のメカニズムの一端を明らかにできたこと、また脂肪細胞特異的な遺伝子改変マウスを用いて個体での機能を解析することによって、メタボリック症候群における病態的意義を解明できた点で意義があったと考える。加えて、心血管病態も含めて、治療標的としてのS100A8とそのシグナルの有効性を検討し、創薬へのステップを進めることができた点でも臨床的に意義があったと考える。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】26293219 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / Pin1 / インスリン / プロリン異性化酵素 / メタボリックシンドローム / 肥満 / シグナル伝達 / 肝細胞 / LUBAC / TFG / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

【研究成果の概要】

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。今回、Pin1はAMPKのγサブユニットに結合し、AMPK活性化抑制から脂肪分解を抑制することが判明した。さらに、Pin1は、転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞におけるUCP1発現を抑制することを見出した。以上から、過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパクと相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に寄与する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】動物生産科学

【研究領域課題番号】25221204 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝・内分泌制御 / インスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 / 糖尿病 / がん / インスリン様活性 / 細胞内シグナル / 増殖 / 翻訳 / スプライシング / 糖取り込み / インスリン抵抗性 / 成長異常

【研究成果の概要】

動物の正常な生命活動に必須な同化ホルモン、インスリン／インスリン様成長因子（IGF）の広範な生理活性（インスリン様活性）の発現には、シグナル伝達分子であるインスリン受容体基質（IRS）が必須である。我々は、IRSが多くのタンパク質（IRSAP）やRNAと相互作用して巨大な分子複合体（IRSome）を形成し、これが全く新しいメカニズムでインスリン様活性の調節に重要な役割を果たすことを解明した。更に、IRSAPの量やIRSとの相互作用を制御することにより、がんや糖尿病をはじめとした種々の疾病の症状を緩和できることを証明した。

【研究の社会的意義】

IRSは、インスリン／IGFの作用発現を仲介するシグナル分子と考えられてきたが、本研究により、ホルモンの刺激とは独立して、他のタンパク質やRNAなどと相互作用し、インスリン様活性を修飾する「足場タンパク質」としても機能していることを示した。研究過程で、IRSomeにはRNAが含まれ、これが複合体の形成と同時に、RNA代謝を調節している、また、アミノ酸欠乏のシグナル自身がインスリン様活性を誘導するという全く新しい代謝調節機構の存在も明らかにし、これらの学術的意義は高い。本研究の成果は、成長異常、糖尿病、老化、がんなどに対して、全く新しい機序で作用する薬剤や治療法の開発への利用が期待できる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2013-05-31 - 2018-03-31

【配分額】215,800千円 (直接経費: 166,000千円、間接経費: 49,800千円)

【研究分野】応用動物科学

【研究領域課題番号】24380152 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリン / 糖尿病 / 糖輸送担体 / ジアシルグリセロールキナーゼ / インスリン抵抗性 / 低分子化合物 / ジアルシグリセロールキナーゼ / インスリン受容体基質 / ジアシルグリセロールキナーゼζ / 高糖尿病薬 / PIP5K / 糖輸送担体（GLUT4) / 細胞膜移行 / 2型糖尿病 / 糖取り込み

【研究成果の概要】

我々は、DGKζがIRS-1と結合することによって、既知のインスリンシグナル活性化とは独立にGLUT4の細胞膜移行を制御していることを明らかにした。さらに、DGKζ結合タンパク質であるPIP5K1αはDGKζと結合することによってGLUT4の細胞膜移行を促進していることが明らかとなった。
IRS-1とDGKζの結合を検出するELISAキットを用いて、IRS-1とDGKζの結合を阻害する低分子化合物を３０種類以上単離した。そのうちの一つの化合物Aは、細胞に添加することによって、IRS-1とDGKζの結合を阻害し、TNF-αによって誘導されたインスリン抵抗性を解除することを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2016-03-31

【配分額】18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)

【研究分野】公衆衛生学・健康科学

【研究領域課題番号】23659353 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / うつ / 生存率 / 疫学調査 / 疫学 / 糖尿病合併症 / 断面調査 / データベース / インスリン抵抗性 / 微小炎症 / 一般地域住民 / 糖尿病神経障害 / 低血糖 / 身体活動量

【研究成果の概要】

糖尿病患者にうつの合併が多いとされているが、我が国での大規模な疫学調査はない。5131人の糖尿病患者を登録し、前向き調査を行っている福岡県糖尿病患者データベース研究でうつ症状を有する患者を 8.9%に認めた。 一方、福岡県久山町の非糖尿病の住民では 4.0%にうつ症状を認め、性や年齢などを調整後の糖尿病患者のうつ症状のオッズ比は 2.6 であった。さらに、うつ症状を有する糖尿病患者は食事や運動が不健康であり、肥満、インスリン抵抗性、コントロール不良、低血糖、合併症を多く認め、死亡率がうつ症状を有さない患者より高率であった。本研究により糖尿病患者の治療におけるうつの重要性が明らかになった。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】17659274 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / インスリン抵抗性 / AMPキナーゼ / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 好中球エラスターゼ

【研究成果の概要】

肥満によってアディポネクチン(Ad)が低下することが、メタボリックシンドロームの少なくとも大きな原因の1つになっていると考えられている。AdはN末側のコラーゲンドメインとC末側のglobularドメインよりなる。我々は以前、globular Adは100分の1低い濃度で全長のAdと同等に代謝改善作用に重要なAMPキナーゼを活性化し(Nat.Med.8:1288,2002)、in vivoで糖・脂質代謝を改善させることを報告した(Nat.Med.7:941,2001;.JBC,2003)。Lodishらのグループは、Adが切断されて出来るC末側のglobular Adが実際にヒト血中に存在することを報告した。今年度、本研究において、我々は単球系の培養細胞から炎症などの刺激によって分泌される好中球エラスターゼがAdを切断して、globular Adを生成しうることを見出した(Endocrinology 146:790,2005)。しかしながら我々の検討では実際の血中には、globular Adは多く見積もっても全長の約1000分の1以下しか存在しないと考えられたので、生体内におけるこの好中球エラスターゼによるAdの切断の意義は慎重に検討していく必要があるものと考えられた。肥満に伴ってAdが低下してしまうメカニズムに関しては、その低下に関わる転写因子を今年度同定した(投稿準備中)。我々はさらに、肥満・インスリン抵抗性に伴って高活性型である高分子量型(HMW)Adがとりわけ低下してくること、それをPPARγアゴニストが回復させることを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。我々は先に、Ad受容体(AdipoR)1とAdipoR2を同定し,AMPキナーゼ、及びPPARαの活性化などを介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示し(Nature 423:762,2003)、さらに肥満・2型糖尿病のモデルマウスにおいては、AdipoRの発現量が低下し、Ad感受性の低下が存在することを報告してきた(J.Biol.Chem.279:30817,2004)。今年度は、トマトやポテト、ピーマンや唐辛子に含まれるオスモチンがglobular Adと立体構造上高いホモロジーを有し、mammalianの骨格筋細胞において、AdipoRを介して、代謝作用に重要なAMPキナーゼを活性化することを報告した(Molecular Cell,17:171,2005)。さらに肥満で低下したAdipoRをPPARαアゴニストが回復させることを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2005

【配分額】3,400千円 (直接経費: 3,400千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16209030 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / インスリン抵抗性 / AMPキナーゼ / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス

【研究成果の概要】

これまで、肥満によってアディポネクチン(Ad)が低下することが、メタボリックシンドロームの少なくとも大きな原因の1つになっていると考えられてきた。我々は、さらに、肥満・インスリン抵抗性によって、総量のAdだけのみならず、高活性型である高分子量型(HMW)Adがとりわけ低下してくることを見出した。そして、PPARγアゴニストであるチアゾリジン誘導体(TZD)がこのHMWAdを顕著に増加させることを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。我々は更に、Ad欠損マウスを用いて、このTZDによる総量、あるいはHMWAdの増加が、TZDによる抗糖尿病作用に有意に貢献していることを示した(J.Biol.Chem.,281:8748,2006)。我々は先に、Ad受容体(AdipoR)1とAdipoRを同定し,AMPキナーゼ、及びPPARαの活性化などを介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示し(Nature 423:762,2003)、さらに肥満・2型糖尿病のモデルマウスにおいては、AdipoRの発現量が低下し、Ad感受性の低下が存在することを報告してきた(J.Biol.Chem.279:30817,2004)。今年度は先ず、肥満症におけるAdipoRの発現低下を、PPARαアゴニストが脂肪組織において回復させ、MCP-1の発現を抑制し、マクロファージの浸潤を抑制し、炎症が惹起されるのを低減させているのを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。Adの血中レベルを増加させるPPARγアゴニストとの併用、あるいはPPARαγのデュアルアゴニストは実際にモデルマウスで相加効果を発揮しており、現在臨床治験が進んでいるPPARαγのデュアルアゴニストの作用機構を少なくとも一部説明するものと考えられた。アデノウイルスと遺伝子欠損マウスを用いてAdipoR1とR2が生体内において、アディポネクチンの受容体として機能し、AMPKとPPARαの活性化に重要な役割を果たすことを示した(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。AdipoR1に特異的に結合する分子を同定し、その中の2つの分子がAMPKの活性化に重要な役割を果たすことを明らかにした(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2004 - 2005

【配分額】50,310千円 (直接経費: 38,700千円、間接経費: 11,610千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】15659216 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / インスリン抵抗性 / 転写共役因子 / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス / アディポネクチン受容体 / DNAチップ / 組織特異的遺伝子改変動物 / エネルギー浪費

【研究成果の概要】

PPARγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREB binding protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。またアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを先に見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002;J.Biol.Chem.278:2461,2003)。
さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。さらに脂肪組織のみCBPをコントロールレベルに戻すと、表現型が消失することを見出した。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路には特に脂肪組織において、PPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された。(投稿準備中)。
Angiopoietin-related growth factor(AGF)のトランスジェニックマウスがCBPヘテロ欠損マウス同様、抗肥満・抗糖尿病の表現型を呈し、AGFのノックアウトマウスが肥満・インスリン抵抗性・耐糖能障害を呈することを報告した。AGFはPPARδと同様、脂肪酸燃焼・エネルギー消費を亢進させる作用を有することが明らかとなり、今後の治療への応用が大いに期待される(Nature Medicine in press,2005)。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2003 - 2004

【配分額】2,000千円 (直接経費: 2,000千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】15390284 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病 / インスリン抵抗性 / インスリン受容体 / インスリン受容体基質 / アディポネクチン / 脂肪細胞 / 動脈硬化 / 代謝症候群 / 肥満 / レプチン / PPARγ / レプチン抵抗性改善薬

【研究成果の概要】

2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序を明らかにするため、インスリン受容体基質(IRS)-2欠損マウスのインスリン抵抗性の機序を解析したところ、肝臓におけるインスリン抵抗性と中枢でのIRS-2欠損によるレプチン抵抗性による肥満が関与していた(Suzuki et al.,J.Biol.Chem.279,25039,2004)。また、視床下部特異的IRS-2欠損マウスの解析より、中枢でのIRS-2の欠損が肥満・インスリン抵抗性をきたすことが確認された(Kubota et al.,J.Clin.Invest.,114,917,2004)。一方、高脂肪食下のインスリン抵抗性には脂肪細胞でのアディポネクチンの発現や分泌の低下が関与している。アディポネクチンの受容体を発現クローニング法により同定した(Yamauchi et al.,Nature 423,762,2004)ところ、膜7回貫通型でAMPキナーゼ・PPARαなどの脂肪酸燃焼のパスウェイを活性化する作用を有していた。さらに、高脂肪食下・インスリン抵抗性のもとでは、このアディポネクチン受容体はダウンレギュレートされた(Tsuchida et al.,J.Biol.Chem.279,30817,2004)。脂肪細胞の肥大化に伴いインスリン抵抗性が増悪するが、肥大化の過程にはDGAT-2という中性脂肪合成の最終ステップの酵素が関与していることを明らかにした(Suzuki et al.,J Biol Chem.280,3331,2005)。血管障害に関してはIRS-1、IRS-2欠損マウスがともに代謝症候群を呈することと、血管においてはIRS-2が血管保護作用を担っていることを示した(Kubota et al.,Circulation 107,3073,2003)。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2003 - 2004

【配分額】14,800千円 (直接経費: 14,800千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】14207045 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アディポネクチン受容体 / 肥満 / 糖尿病 / アディポネクチン抵抗性 / 脂肪酸燃焼 / 糖取り込み / 核内受容体型転写因子 / AMPキナーゼ / アディポネクチン / 脂質代謝異常 / インスリン抵抗性 / PPARγ / 動脈硬化 / レプチン

【研究成果の概要】

肥満ではアデイポネクチンが低下し、糖尿病・代謝症候群の原因となっており、その補充がAMPキナーゼ(Nat.Med.8:1288,2002)やPPARαを活性化し、これらの効果的な治療手段となることを示した(Nat.Med.7:941,2001)。また、アディポネクチンの欠損により炎症性の内膜肥厚が増悪し(J.Biol.Chem.277:25863,2002)、アデイポネクチンの発現がapoE欠損マウスの動脈硬化巣の形成を抑制することを示した(J.Biol.Chem.278:2461,2003)。
脂肪細胞由来の抗糖尿病・抗動脈硬化ホルモン、アデイポネクチンの作用メカニズムと病態生理学的意義を明らかにするためにはアデイポネクチン受容体の同定が最重要課題である。私共は、特異的結合を指標にした発現クローニング法により、骨格筋に多く発現するアデイポネクチン受容体(AdipoR)1と肝臓に多く発現するAdipoR2の同定に世界で初めて成功した(Nature 423:762,2003)。興味深いことにAdipoR1と2は7回膜貫通型の構造を有すると考えられたが、既知のG蛋白質共役型受容体ファミリーとは構造的・機能的に異なったファミリーに属するものと考えられた。AdipoR1もしくはR2の培養細胞への発現、あるいは逆にsiRNAを用いた内因性の発現レベルを低下させる実験により、AdipoR1とR2はそれぞれ、骨格筋に強く作用するC末側のglobular領域のアデイポネクチン及び肝臓に強く作用する全長アデイポネクチンの受容体であり、AMPK、p38MAPK及びPPARαの活性化を介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示した。更にob/obマウスの骨格筋・脂肪組織においては、AdipoR1・R2の発現量が低下し、それと共にアディポネクチンの膜分画への結合、AMPキナーゼ活性化が低下するのが認められ、アディポネクチン抵抗性が存在することが示唆された(J.Biol.Chem.投稿中)。
同定したアデイポネクチン受容体に対する作動薬やアディポネクチン抵抗性改善薬の開発は、糖尿病・高脂血症などのリスクファクターを低減させる間接作用と血管壁に対する直接作用の両方を有する代謝症候群の根本的な治療法開発の道を切り開くものと強く期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2002 - 2003

【配分額】50,310千円 (直接経費: 38,700千円、間接経費: 11,610千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】13877175 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

転写共役因子 / 脂肪細胞 / 分化 / PPAR / 肥満 / 糖尿病 / アディポネクチン / レプチン / PPARγ / 肥大脂肪細胞 / インスリン抵抗性 / レプチン感受性 / 組織内中性脂肪含量 / 脂肪酸燃焼 / 脂肪萎縮

【研究成果の概要】

肥満・抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本年度、PPRγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREBb inding Protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを見い出した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。このアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002; J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらにこのアディポネクチン過剰発現がSRAやTNFαの抑制を介して動脈硬化を抑制することを示した(J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路にはPPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された(投稿準備中)。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2001 - 2002

【配分額】2,300千円 (直接経費: 2,300千円)