【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】18590801 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / エイジング / Sir2 / Sirt1 / 心血管疾患 / 動脈硬化 / 内皮機能障害 / 血管内皮細胞 / 一酸化窒素 / 細胞増殖 / 酸化ストレス

【研究成果の概要】

血管老化あるいは血管障害が全身老化の一表現であるという観点から、抗老化作用を有するNAD依存性脱アセチル化酵素Sir2の哺乳類ホモログSirt1が血管老化、血管障害に果たす役割を検討することを本研究の目的とした。まず培養ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を用いて、Sirt1阻害による血管内皮細胞の老化形質への影響を検討した。Sirt1阻害薬sirtinolおよびSirt 1 siRNAの処理により、10日目には、老化関連beta-galactosidase (SA-beta-gal)活性の増加、増殖の停止、大型化といった老化形質の発現を認めた。同時に、PAI-1発現の増加、内皮型NO合成酵素(eNOS)の活性低下がみられた。sirtinolおよびSirt 1 siRNAはHUVECにおけるp53のタンパク発現に影響することなくアセチル化を促進した。Sirt1阻害で老化形質を示したHUVECは、増殖因子刺激による細胞内シグナルも減弱していた。これらと逆に、遺伝子導入によりSirt1を過剰発現させると、過酸化水素刺激で誘導したHUVECの早期老化形質はすべて抑制された。次に、Sirt1発現・活性を保持し、内皮細胞老化を抑制する薬剤を探索した。その結果、フォスフォジエステラーゼ3阻害薬のシロスタゾールが、eNOS活性とSirt1発現の保持を介して、過酸化水素刺激で誘導されるHUVECの早期老化形質を抑制することがわかった。これらの結果から、Sirt1は血管内皮細胞の老化を防ぎ、NO産生など内皮細胞機能の維持に作用すると考えられた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】3,880千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 480千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】15590726 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アディポネクチン / 狭心症 / 糖尿病 / 代謝因子 / 動脈硬化 / 運動療法 / 運動耐容能 / 一酸化窒素(NO) / 高脂血症 / 肥満

【研究成果の概要】

高血圧・高脂血症・肥満のうちいくつかの合併症を有する急性・陳旧性心筋梗塞及び狭心症患者36例においてアディポネクチンと肥満度、血糖値、運動耐容能の間の関係について検討した。急性・陳旧性心筋梗塞等の心疾患患者において心臓リハビリテーション(心リハ)を行った群と、行わなかったコントロール群の2群にわけ、その前後でアディポネクチンなどと運動耐容能、呼気中一酸化窒素(NO)の変化について検討した。その結果、アディポネクチンは狭心症患者では8.1±5.9μg/mLと健常者の報告例と比べ低下していた。BMIは25.4±3.1であった。また、空腹時血糖は126±39mg/dL、HbA1cは5.9±1.2%と増加しており、耐糖能異常例・糖尿病例が多かった。最大酸素摂取量は正常予測値の68±12%と、中等度低下していた。さらに、アデイポネクチンは心リハ群では前の14.3±2.0から後に16.1±2.1μg/mLへと増加した(p<0.05)が、一方コントロール群では不変であった。最大酸素摂取量は心リハ群では前に比べ後で増加したが、一方コントロール群では不変であった。最大運動時の呼気NO排泄量は心リハ群では心リハ前に比べ後の方が増大したが、コントロール群では不変であった。以上より、虚血性心疾患患者においてアディポネクチンは低下していたが、これには肥満、糖尿病の影響が強いと考えられた。また、これらの患者では最大酸素摂取量、嫌気性代謝閾値などの運動耐容能も低下していたが、運動不足がアディポネクチンの低下に影響していると考えられた。さらに、心筋梗塞症例等の心疾患患者において心リハを行うと、低下していた最大酸素摂取量などの運動耐容能も改善するとともに、アディポネクチンの増加も同時に見られた。心疾患患者で多く見られるアディポネクチンの低下を心リハは改善し、インスリン抵抗性の改善につながると考えられた。心リハは運動時の呼気NO排泄量を増加させたが、血管内皮よりのNO産生を増加させ、血管内皮機能の改善を引き起こすと考えられた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2003 - 2004

【配分額】3,000千円 (直接経費: 3,000千円)