【研究領域課題番号】18H02726 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

血管炎症 / フレイル / 階層構造 / 老化 / 大動脈瘤 / サルコペニア / 慢性炎症 / 認知症

【研究成果の概要】

加齢に伴うフレイルの発症には慢性炎症を軸とした階層構造が想定される。本研究では血管を上流として、血管細胞死が主導する炎症機序解明から下流臓器への炎症波及・拡大機序を明らかにすることを目的とする。研究成果として、血管平滑筋細胞のアポトーシスがIL-1などの炎症性因子の発現上昇と関係すること、さらに血管炎症が主体の大動脈瘤モデルでは高リン負荷、性ホルモン低下などの老化促進要因が、アポトーシスおよび炎症を誘導し、病態を悪化させることが分かった。さらに、血管炎症から海馬での活性マイクログリアの増加や骨格筋での筋重量の低下、骨密度の低下傾向の結果は、血管を上流としたフレイル病態進行の構造を明らかにした。

【研究の社会的意義】

老化基盤である慢性炎症からフレイル病態機序を明らかにすることは、フレイル予防・診断及び治療の戦略策に一助となる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)

【研究分野】ブレインサイエンスおよびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19637 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アルツハイマー病 / 脳アミロイド血管症 / アクアポリン４ / 動物モデル / アミロイドβ / 脳リンパ排泄機構 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子 / 認知症 / 老化

【研究成果の概要】

アルツハイマー病モデルである5xFADをアクアポリン４ノックアウトマウスと交配することによりアルツハイマー病病態におけるアクアポリン４機能の意義について検討を行った。その結果、アルツハイマー病の典型的な病理像である老人斑の蓄積、その周囲のグリオシスに対しては アクアポリン４機能欠損による影響はほとんどなかったが、２０週齢以降アクアポリン４ノックアウトの個体において夜間の活動が徐々に低下するとともにてんかん様の脳波が高頻度で現れ、けいれん発作も見られた。このことから5xFADではアクアポリン４は老人斑の蓄積がある程度進んだ段階で神経毒性のある脳内老廃物の除去に関わると考えられた。

【研究の社会的意義】

アクアポリン４はアルツハイマー病病態において老人斑の周囲にグリアが集積した結果引き起こされる神経炎症に必要であることが予想されるほか、脳内老廃物の除去にも関与する可能性が報告されていた。本研究により、アルツハイマー病モデルマウスのアクアポリン４をノックアウトすることにより、アルツハイマー病病態においてはアクアポリン４は神経炎症には関わらないことが明らかになった一方で、脳内老廃物の除去には深く関わる可能性が強く示唆された。アルツハイマー病とてんかんとの関連も報告されており、アクアポリン４を欠損した5xFADはその治療法開発のためのツールとしても用いることができる。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】内科学一般(含心身医学)

【研究領域課題番号】15H04800 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

フレイル / 階層構造 / 老化 / 慢性炎症 / 大動脈瘤 / 認知症 / ホルモン / サルコペニア

【研究成果の概要】

フレイルの基盤を成す臓器老化の過程には階層構造が存在することが想定され、その構造を明らかにすることで、フレイルと老年症候群の予防や治療戦略へつなげることが本研究の目的である。研究の結果、血管をフレイル関連臓器の上流臓器と捉えた階層構造を示し、その機序に慢性炎症を軸とした炎症波及・拡大が寄与することを明らかにした。具体的には、自然老化マウスや老化促進マウスを用いた検討により、血管炎症の誘導が脳・神経や骨格筋の加齢変化と機能低下を加速することがわかった。また血管炎症がIL-6などの血中炎症性サイトカインを上昇させることで炎症制御機構の破綻を介した下流臓器への炎症波及・拡大機序が明らかになった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)

【研究分野】疫学・予防医学

【研究領域課題番号】26670307 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

認知症 / VSRAD / コホート / MRI / 医療・福祉 / 老化 / 疫学

【研究成果の概要】

本研究は認知症をターゲットにした前向きコホート研究である。平成25年度に、一般住民1,690名を対象に住民コホートを立ち上げた。その結果、軽度認知症（MCI）の有病率は、全体で4.5％（男性 5.1％、女性 4.2％）であり、年齢と有意な相関を示した。また、VSRADによる萎縮度と、MMSeスコアとの関連を検討したところ、男性では関連傾向を認めるのみであったが（p=0.0951）、女性では有意な関連が見られ（p=0.0027）、VSRADによる萎縮度測定が、特に女性において認知症の予測指標となり得ることが示唆された。さらに、すでに追跡調査は完了した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)

【研究分野】精神神経科学

【研究領域課題番号】19591374 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経科学 / 脳・神経 / 老化 / 自動車運転 / 光トポグラフィ / 認知症 / 高次脳機能障害 / 注意 / 認知科学 / driving / Alzheimer's disease / mild cognitive impairment / near infra-red spectroscopy / simulator / risk / frontal lobe / visuospatial function

【研究成果の概要】

本研究では、健常高齢ドライバーと脳損傷ドライバーを対象に、光トポグラフィを用いて客観的に運転安全性の評価を行うことを目的とした。その結果、軽度のアルツハイマー病患者においては、危険場面を疑似運転中に、ブレーキ反応の遅延とともに、前頭葉の活動性低下をみたケースでは、運転リスクが高いと考えられた。また、有効視野計測(UFOV)の手法にgo/no-go課題を加えた独自の課題(VFIT)を用いた検討では、健常高齢ドライバーにおいて、運転頻度とVFITとの成績に相関があることが示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)