Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

悪性脳腫瘍 / ドラッグ・デリバリー / 脳腫瘍 / ドラッグデリバリー / 脳腫瘍学 / 癌 / 脳神経腫瘍 / ナノ材料 / 生体材料

ブロックポリマーの組成や分子長などを精密に設計した高分子ナノミセルを薬剤および遺伝子のキャリアとして使用し悪性脳腫瘍の治療に使用する際の効果を増強する方法の検討を行った。また、高分子ナノミセルを単純ヘルペスウイルス１型によるウイルス療法に応用する際に必要な事項に関して検討を行った。リガンドとしてRGDペプチドを搭載した抗癌剤内包ミセルにおいて、対照ミセルに比し、腫瘍内集積効率の向上と抗腫瘍効果の増強が得られることが示された。

脳腫瘍学 / ドラッグデリバリーシステム / 悪性脳腫瘍 / ドラッグ・デリバリー / 癌 / 脳神経疾患 / ナノ材料 / 生体材料

ブロックポリマーの組成や分子長などを精密に設計した高分子ナノミセルを薬剤のキャリアとして使用し、コアに抗癌剤を封入して悪性脳腫瘍の治療に使用する際の効果を増強する方法の開発を行った。血管透過性を修飾する薬剤の併用やリガンド分子のミセル外層への搭載など、脳腫瘍治療においても効果の期待できる方法の検討を行った。また、ミセル化薬剤の腫瘍内到達を体外から計測する方法についても検討した。

癌 / 脳神経疾患 / ドラッグ・デリバリー / ナノ材料 / 生体材料 / 悪性脳腫瘍 / 化学療法 / ナノミセル / ドラッグ・デリバリー・システム

悪性脳腫瘍は新たな治療法の開発が切望されている分野である。親水性のポリエチレングリコール(PEG)とポリアスパラギン酸からなるブロック共重合体に疎水性の化学療法剤を結合させると、水中で安定な高分子ミセルを形成する。血管内に投与された高分子ミセルは数日間にわたり循環血液中にとどまり、腫瘍部で透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々にユニットポリマーに解離してコアの薬物を放出し効果を現す。このように高分子ミセル製剤は抗癌剤のDrug Delivery System(DDS)として使用することができる。高分子ミセルの腫瘍特異的集積は、透過性の亢進した新生血管が豊富である一方でリンパ還流(drainage)の効率は乏しいという腫瘍の脈管構築のためとされる(EPR効果:Enhanced Permeability and Retention)。これらの脳組織の特殊性が高分子ミセル製剤の脳腫瘍治療への応用の可能性について、マウス脳腫瘍モデルを用い、薬剤集積と対抗腫瘍効果の評価を行うことを本研究の主目的とした。さらに放出調節型ミセルとして、pHの変化に反応して解離しコアの薬剤を放出する高分子ミセルを設計し合成した。本ミセルをアドリアマイシンに応用した薬剤は毒性が著しく軽減していることが、複数のマウスモデルで確認された。Dach platinミセルに関しては、毒性軽減の解決方法として、内核と薬剤の間の化学結合を変化させることによる、腫瘍細胞内の物理的環境(低pH、低酸素)などに反応して解離するミセルを設計を引き続き検討した。脳内腫瘍細胞における抗腫瘍効果を増強させるような血管透過性修飾薬剤の影響についても検討したが、当モデルにおいては効果増強は明らかではなかった。

癌 / 脳神経疾患 / ドラッグ・デリバリー / ナノ材料 / 生体材料 / 悪性脳腫瘍 / 化学療法 / ドラッグ・デリバリー・システム / ナノミセル

脳腫瘍の化学療法においては、全身毒性を抑えつつ高い腫瘍内濃度を達成することが難関のひとつである。高分子ナノミセル化抗癌剤は実用的なDrug Delivery System(DDS)として注目されている。この高分子ミセル製剤は外側が水和したPEGであり、内側が抗癌剤を保持した疎水性の連鎖の核となっている。血管内に投与された高分子ミセルは腎からも網内系からも排出されずに、不活性型のまま数日間にわたり循環血液中にとどまる。一方、腫瘍部では透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々に解離してコアの薬物を放出し効果を現す。アドリアマイシン・ミセルは一部の癌においてすでに国内において臨床試験にまで進んでいる。本研究では、第二世代の白金製剤Oxaliplatinをもとに、より強力な抗腫瘍効果を持つDachplatinミセルを作製し、その効果をマウス腫瘍モデルにおいて検討した。皮下腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤はOxaliplatinに比し優れた抗腫瘍効果を示す傾向が得られた。また、脳内移植腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤の投与によりOxaliplatinに比し有意な生存期間の延長が得られた。白金製剤の腫瘍内濃度の推移を測定し抗腫瘍効果との関連を検討し、単体に比し高濃度での腫瘍内集積が得られた。これらの結果から、抗癌剤の高分子ナノミセル化により化学療法製剤の脳腫瘍への応用範囲が各段に広がることが示唆された。

【研究分担者】
片岡一則	東京大学	大学院工学系研究科	教授	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
西山伸宏	東京工業大学	資源化学研究所	教授	(Kakenデータベース)
藤堂具紀	東京大学	医科学研究所	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
片岡一則	東京大学	大学院・工学系研究科	教授	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
西山伸宏	東京大学	大学院・医学系研究科	准教授	(Kakenデータベース)
藤堂具紀	東京大学	医学部附属病院	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
藤堂具紀	東京大学	医学部附属病院	講師	(Kakenデータベース)
片岡一則	東京大学	大学院・工学系研究科	教授	(Kakenデータベース)
西山伸宏	東京大学	大学院・医学系研究科	講師	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
藤堂具紀	東京大学	医学部附属病院	講師	(Kakenデータベース)
片岡一則	東京大学	大学院・工学系研究科	教授	(Kakenデータベース)
西山伸宏	東京大学	医学部附属病院	助手	(Kakenデータベース)