【研究分野】医用システム

【研究領域課題番号】16200038 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬物動態解析 / 抗癌剤 / 遺伝子多型 / 個別化医療 / グリッドコンピューティング / データベース / 薬剤副作用 / 探索 / がん / 抗がん剤 / 化学療法 / テーラーメイド医療 / バーチャルフェーズI / シミュレーション / データウエアハウス / SNP / CeLLML / パスウエイ解析 / 個別化治療 / 塩酸イリノテカン

【研究成果の概要】

(1)データベースグリッド技術であるOGSA-WebDBを用い臨床ゲノム情報と関連する複数のライフサイエンスデータベースから薬剤関連情報を網羅的に抽出できる臨床ゲノム情報探索システムを開発した.副作用情報はTOXINETから、遺伝子名はPharmGKBから、蛋白質情報はEntrez Proteinから抽出し、抽出遺伝子あるいは蛋白質名に対応した発現臓器をLSBMから,パスウエイ情報はKEGGから,多型情報はJSNPから得ることとした.これにより最新の抗がん剤の副作用に関連する薬物応答性遺伝子と関連臓器や代謝パスウエイ、蛋白質情報が抽出でき、薬物応答性遺伝子の発現部位と副作用発現部位との因果関係の探索・推定支援を可能とした.抗がん剤である塩酸イリノテカンとシスプラチン及びその併用療法における副作用について検証し、共通パスウエイとしてABC transporters - General, Metabolism of xenobiotics by cytochrome P450,Starch and sucrose metabolism、両者に関連する遺伝子多型として56個を抽出した.(2)塩酸イリノテカンに関する薬物動態解析アルゴリズムを臨床症例データを基に作成し、UGT1A1多型である^*28,^*6のallele型のパターン(野生型、ヘテロ型、ホモ型)と身長、体重、投与量入力後、各コンパートメントのCPT-11,SN-38,SN-38Gの経時的濃度変化がグラフとして可視化できる臨床ゲノム薬物動態シミュレーションシステムを開発した.(3)臨床ゲノム情報と症例情報、薬物動態関情報の3つの情報管理仕様を提案し、UNIXサーバ上にApache2.2.0,PHP5.1.1,MySQL5.0.18プログラム言語Javaを用い臨床ゲノム情報管理システムを試作した.

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2004 - 2006

【配分額】47,190千円 (直接経費: 36,300千円、間接経費: 10,890千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】12794012 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心血管病 / 遺伝子多型 / 疾患感受性 / プロモーター領域 / Matrix metalloproteinase / ATP-binding cassete A1 (ABCA1) / Glycoprotein Ia / KLF5 / 遺伝子マーカー / エクソン / SNP / マトリクスメタロプロテアーゼ / プロモーター

【研究成果の概要】

本研究の目的は心血管病の発症・重症度を規定する遺伝子マーカーを同定することである。
我々は東大病院循環器内科用い包括的臨床データベースを構築し約1800例のデータを得ており、あわせて東京大学医学部の当該倫理委員会の承認のもと遺伝子検体採取を行い約1300例のDNAが解析可能である。これらを活用し動脈硬化症発症を規定する遺伝子多型およびそれに付随する遺伝子機能解析を行い以下の結果を得た。(1)ATP-binding casette A1 (ABCA1)遺伝子Met823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することが判明した。(2)matrix metalloproteinase (MMP)のMMP1およびMMP3のプロモーター多型のハプロタイプが心筋梗塞発症に関連することを示した。
(3)ヘムオキシゲナーゼー1(HO-1)のプロモーター領域多型が冠動脈疾患発症に関連することを示した。(4)血栓形成に関わるglycoprotein Ia遺伝子多型と心筋梗塞発症の関連を検討したが日本人では関連性は認めなかった。(5)ホモシステイン濃度を規定するMTHFR遺伝子多型と動脈硬化性発症との関連性を以前に示したが、その病態機序をラット血管障害モデルにより内皮機能障害を証明した。(6)血管平滑筋の形質転換に関与する転写因子KLF5の発現が冠動脈形成術後の再狭窄に関与し、また同遺伝子欠損マウスの解析により同遺伝子が心血管リモデリングの主たる制御因子であることが証明された。
このような心血管病との関連が予測される遺伝子群についての多型解析・機能解析により実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それを活用した個別化医療が将来的に可能になると考えられる。

【研究種目】地域連携推進研究費

【研究期間】2000 - 2002

【配分額】40,100千円 (直接経費: 40,100千円)

【研究分野】人類遺伝学

【研究領域課題番号】11470505 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

全身性エリテマトーデス / 慢性関節リウマチ / Crohn病 / 遺伝子多型 / 遺伝子発現 / Fcγ受容体IIb / TNFR2 / Id / BLyS / NKG2C / CD94 / BCMA / 全身性エリテュトーデス / クローン病 / FLIP / CD19 / Fcγ受容体IIB / 疾患感受性 / differential display / 滑膜 / TNFα / SNP / ケモカイン受容体 / HLA-DRB1

【研究成果の概要】

慢性関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、Crohn病の病因、病態を、ゲノム研究のアプローチを用いて検討した。
まず、過去に系統的な多型スクリーニングが施行されていなかった遺伝子(TNFR2,FCGR2B, CD28,CTLA-4,CD80, CD86,CD22,SHP-1,CCR3,CCR4,CXCR1,CXCR2,CXCR3,BLYS, BCMA, OX4OL, NKG2A, NKG2C, CD94, IKKA)の多型スクリーニングを施行し、多数の新規の多型を見いだした。これらの多型および既知の多型(HLA-DRB1,TNF, FCGR2A, FCGR3A, FCGR3B)について、日本人患者群、健常対照群における遺伝子型を決定し、疾患との関連を検討した。この結果、TNFR2-196RとSLEとの関連、FCGR2B-232TとFCGR3A-176FのいずれもがSLEと関連すること、HLA-DRB1^*0405とTNFα-1031C、-863A、-857CハプロタイプのいずれもがCrohn病に関連すること、CD19の3'非翻訳領域のGTリピート多型がSLEと関連することなどを初めて見いだした。これら以外にも、ほかの遺伝子との組み合わせて疾患との関連が検出される多型や、機能的な違いと関連することが示唆される複数の多型を見いだした。
また、炎症局所において優先的に発現する遺伝子を、未知の遺伝子も含めて同定する目的で、differential display法を用いた検討を行った。RA滑膜では、変形性関節症を対象とした検討により、19個の遺伝子断片の発現上昇が認められた。それらのうちで、病態との関連が特に注目されたIdファミリー遺伝子群について、免疫組織化学的検討を行い、滑膜組織内の血管内皮細胞における発現亢進を見いだした。Crohn病においては、同一患者における病変部、非病変部の比較から、病変部において、FLIP, TNIKなど、病態との関連づけが可能である興味深い遺伝子が過剰発現することが見いだされた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】1999 - 2001

【配分額】14,500千円 (直接経費: 14,500千円)