Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

抗がん剤 / Pharmacokinetics / 薬物代謝酵素 / 遺伝子診断 / CYP2D6 / CYP3A5 / S-1 / ドセタキセル / CYP3A5^*3 / TaqMan PCR法 / CYP3A4 / 薬物動態 / Population Pharmacokinetics / 遺伝子変異多型 / TaqManPCR法 / TS-1 / 5-FU / 薬物血中濃度モニタリング

本研究は、抗がん剤の血中濃度と代謝酵素の遺伝多型情報を患者ごとに解析し、個別投与設計に反映させる"薬物モニタリング・システム"の開発を目的とした。まず、薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP)活性の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立し、さらに抗がん剤の体内動態の個人差を引き起こす病態生理学的要因および遺伝的背景を母集団薬物動態解析によって検討した。
まず、抗がん剤の代謝にも関わるCYP2D6およびCYP3A5酵素について、その遺伝多型を迅速に診断しうる方法をTaqMan PCR法を用いて開発した。文書同意の得られた健常人93名および患者104名を対象として遺伝子診断を実施したところ、CYP2D6*10アレルはヘテロ変異型43%およびホモ型変異23%、またCYP3A5*3アレルはヘテロ変異型45%、ホモ型変異50%であり、日本人に高頻度認められた。次いで、ドセタキセルの体内動態の個人差とCYP3A5遺伝多型の関係を検討したところ、両者の間には明確な関連性は認められず、ドセタキセルの薬効・毒性に影響する因子はCYP3A5*3ではなく、α1酸性糖蛋白質および血中濃度曲線下面積(AUC)がより重要であることが示された。
フルオロウラシル系抗がん剤S-1について母集団薬物動態・薬力学(PK/PD)解析を実施したところ、5-FUの消失速度はDPD阻害剤gimeracil濃度に依存し、腎機能低下者でgimeracilの排泄が遅延し5-FUによる副作用リスクが高まる機序を解明した。さらに、欧米白人は日本人に比べ、S-1による消化器毒性(下痢)が発現しやすいことを明らかにした。
以上の成果は、毒性の強い抗がん剤を安全に且つ効果の期待できる最大用量で投与するために有益となる知見と考えられる。

P糖蛋白質 / 薬剤耐性 / multidrug resistance / transport / pharmacokinetics / anticancer agents / chemosensitizer / doxorubicin / docetaxel / SDZ PSC-833

がん化学療法を実施するうえで大きな問題となるのが、複数の抗がん剤に抵抗性を示すがん細胞の多剤耐性である。耐性発現の分子機構のひとつとして、がん細胞膜上に過剰発現したP糖蛋白質の関与があげられる。P糖蛋白質はATP分解のエネルギーを利用し、抗がん剤を細胞外へ排出するポンプである。そこで、このP糖蛋白質を分子標的とし、その機能を阻害することに基づく耐性克服療法の実現をめざして、薬物動態学的見地からの検討を行なった。以下に本課題の研究成果を記す。
1)6種類のシクロスポリン誘導体についてP糖蛋白質阻害活性を比較した。その結果、脂溶性の高い化合物ほど高い阻害活性を示した。最も強い活性を示したのはSDZPSC-833であり、臨床濃度で十分な耐性克服作用を示した。本薬が強い阻害活性を有する理由として、脂溶性並びに本薬がP糖蛋白質によって輸送されないことが考えられた。
2)P糖蛋白質発現量の異なる培養細胞を用いて抗がん剤輸送能を比較したところ、蛋白発現量と輸送活性はよく相関した。
3)新規抗がん剤ドセタキセルはP糖蛋白質によって輸送される基質であることを見い出した。また、輸送の程度はP糖蛋白質の発現量に依存した。
4)イトラコナゾールはP糖蛋白質によるジゴキシン輸送を阻害したことから、臨床で認められる相互作用は、P糖蛋白質を介するジゴキシン腎排泄の阻害に起因すると考えられた。一方、イトラコナゾールはP糖蛋白質による抗癌剤輸送を顕著には阻害しなかったが、感受性を改善させた。イトラコナゾールの耐性克服作用はビンブラスチンと併用したときに効果的であった。
5)P糖蛋白質を介するジゴキシン輸送に対する各種カルシウム拮抗薬の阻害活性は異なり、その相違にはカルシウム拮抗薬の分子量の関与が推察された。

【研究分担者】
森田邦彦	慶應義塾大学	医学部	助教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
奥村勝彦	神戸大学	医学部・附属病院	教授	(Kakenデータベース)