【研究領域課題番号】18H03379 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

内分泌かく乱 / 甲状腺ホルモン / 脳発達 / 内分泌かく乱化学物質 / エピゲノム / エストロゲン / 核内受容体 / 遺伝子発現 / エピジェネティック

【研究成果の概要】

環境化学物質による甲状腺ホルモン(TH)のシグナル伝達経路への修飾作用を，in silicoから行動解析までを用いて調べた。用いる予定だった水酸化PCBが処理の問題から使用できなくなりイソフラボン，PFOS，ガドリニウム造影剤などを用いた。イソフラボンはTH受容体およびエストロゲン受容体などのクロストークにより作用し，神経突起進展やアストロサイト移動を修飾した，PFOSは曝露で種々の行動異常を生じ，TH標的細胞のプルキンエ細胞の長期抑制を抑制した。ガドリニウム造影剤はイソフラボンと同様に複数の受容体のクロストークを介し，特にTH膜受容体であるインテグリンαvβ3のシグナル伝達系をかく乱した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)

【研究領域課題番号】18K06570 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

核内受容体 / エピジェネティクス / 構造展開 / 構造活性相関 / タンパク質分解誘導 / エストロゲン受容体 / ブロモドメイン / 医薬品探索 / SERD / 転写因子 / 分解誘導 / 薬学 / 創薬化学

【研究成果の概要】

明確な治療戦略が確立していないホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物創製研究を遂行した。結果、疾患増悪因子の直接分解を基盤とする医薬リードを創製することができた。具体的には、これら疾患に関与することが報告されている核内受容体エストロゲン受容体、およびがんの新たな標的として注目されているエピジェネティクス調節因子ブロモドメイン（BRD）を標的として選定し、それらタンパク質の分解を誘導する化合物（選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターやBRD分解誘導剤など）を創製した。また、創製化合物の作用機序解析や下流シグナルに及ぼす影響を検討することで、真に医薬リードたり得る化合物に展開した。

【研究の社会的意義】

乳がんは、食の欧米化や妊娠回数の減少（女性ホルモン暴露期間の延長）に伴い、増加傾向にある。一方、閉経後乳がんやトリプルネガティブ乳がんといった、ホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物の創製・治療戦略は未だ確立していない。タンパクの寿命を制御する医薬は新たな治療戦略として期待されているが、その医薬化学的・生化学的情報は欠如している上、ファーマコフォアも限定されている。このような背景より、従来のホルモン療法と概念を異にする治療戦略の確立が求められている。本研究により、ホルモン療法耐性乳がん治療薬創製を目指した今後の『戦略的な基礎創薬化学研究』に革新的な方向性と学術基盤を付与することが可能である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】分子生物学

【研究領域課題番号】25291002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / クロマチン構造 / ヒストン脱メチル化酵素 / JMJD1A / 熱産生 / 褐色脂肪 / クロマチン再構成 / エピジェネティクス / 糖脂質代謝 / クロマチン / Pparg / アドレナリン受容体 / 寒冷 / ホスファターゼ / 褐色脂肪細胞 / UCP1 / 核内受容体 / ＪＭＪＤ１Ａ

【研究成果の概要】

肥満や糖尿病の成因を理解する上で、代謝関連遺伝子の転写制御機構を解明することは重要である。我々は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの欠損マウスが肥満やインスリン抵抗性、熱産生異常を示すという発見に基づき、JMJD1Aによる熱産生制御機構を研究した。その結果、短期の寒冷によるアドレナリン刺激をうけるとJMJD1Aの265番目のセリンがリン酸化されることを見出した。さらに、リン酸化されたJMJD1Aがヌクレオソーム再構成複合体SWI/SNFと核内受容体PPARγとともに複合体を形成し、熱産生関連遺伝子の遠位エンハンサーとプロモーターの近接化を誘導して標的遺伝子の発現を促進する機構を解明した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)