【研究分野】応用薬理学

【研究領域課題番号】17H01547 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

麻疹ウイルスベクター / 遺伝子挿入 / キメラ抗原T細胞療法 / ナイーブT細胞 / 抗腫瘍効果 / Magnetタンパク / メチオニン分解酵素 / T細胞 / プラスミド / ウイルス / 遺伝子 / 応用微生物 / 免疫学 / がん / ウイルスベクター / 遺伝子治療 / T細胞療法

【研究成果の概要】

麻疹ウイルスベクター（MVV）は我々の研究チームが世界に先駆けて開発を継続し、標的細胞ゲノムへの遺伝子挿入がなされず細胞質内で増殖するため宿主細胞へのゲノム毒性がなく高安全で、一定期間内の導入遺伝子細胞質内高発現が可能な新規ウイルスベクターである。我々はMVVを用いてより効果的なキメラ抗原T（CAR―T）細胞療法開発を目的に低抗原性MVVの構築に成功した。さらに光制御性Magnetタンパクを用いた抗腫瘍活性の制御法ならびにメチオニン分解酵素遺伝子搭載CAR-T細胞療法の開発を行った。本研究成果に基づき、固形腫瘍に対する高効率で高安全性の第二世代CAR-T療法の開発が可能と考えられる。

【研究の社会的意義】

麻疹ウイルスベクター（MVV）は我々が独自開発し、世界で初めて高安全性のヒト人工多能性幹（hiPS）細胞樹立に成功すると共に、生体内での抗腫瘍免疫誘導に極めて重要であると考えられるナイーブT細胞に高効率で遺伝子導入できることを初めて発見した。本研究では臨床応用を前提にMVVの抗原性の減弱、光によるベクター増幅制御の可能化、メチオニン分解酵素遺伝子搭載の可能化、に関する技術開発を行った。本研究の学術的意義および新規性は高く、本方法の確立により、より効果的な難治性固形腫瘍に対する治療法の開発が可能になることが期待できることから、社会的貢献度も極めて高いものと考えられる。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】16K11152 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣明細胞癌 / 免疫 / ネオアンチゲン / T細胞 / 予後 / エクソーム / 癌 / 免疫学 / 卵巣

【研究成果の概要】

卵巣明細胞癌74例のシーケンスデータもとに、腫瘍変異遺伝子情報からネオアンチの予測を行った。次に、ネオアンチゲン数を変異遺伝子数で割ったものを（neoantigen frequency, NF）として検討したところ、NFが低い群では予後が極めて良好で、NFが高い群で予後が増悪していることが明らかになった。また、NFは卵巣明細胞癌で独立した予後因子となることがわかった。次に発現アレイの情報を利用して検討を進めた結果、NFが低い群で免疫関連遺伝子がより高発現していることがわかった。逆にNFが高い群ではHLA-class I の発現低下および免疫チェックポイント分子の発現上昇が明らかになった。

【研究の社会的意義】

卵巣明細胞癌74例のエクソームシーケンスデータを元に、腫瘍変異遺伝子情報からMHC class I 結合エピトープの予測を行ない、免疫編集に関して検討した。免疫編集とは腫瘍の発生、発育の段階で抗腫瘍免疫が働いた場合、ネオアンチゲンを持ったクローンが排除されるため、腫瘍の変異遺伝子数に比較してネオアンチゲンの数が減少する可能性が考えられている。そこで卵巣明細胞癌で免疫編集が起こっているかを確認するために、ネオアンチゲン数を変異遺伝子数で割ったものを免疫編集の指標（neoantigen frequency, NF）として検討した

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)