Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

エクソソーム / 前転移ニッチ / がん転移 / ExoView / 臓器特異的転移 / がん

がんから放出される微小胞（エクソソーム）が、未来転移先臓器にあらかじめ取り込まれ、その臓器へのがん転移を促進することを報告してきた。しかし、エクソソームを特定の臓器へ導く分子が何かはわかっているが、それ以外のエクソソームの役割について、またその他のどの分子が転移の他の機序に関わるかについては未だ多くは明らかでない。そこで本研究では、がん由来エクソソームのうち、どのサブ集団にがん転移促進能があるのかを１粒子レベルで調べ、そこに含まれるどの分子が重要かを検討する。
①前転移ニッチの形成に寄与するがん由来エクソソームの特徴を１微粒子レベルで明らかにすることを第１の目的とする
これまでにがん細胞由来エクソソームのインテグリンα6β4が肺転移に、CEMIPが脳転移に、それぞれ重要な役割を果たすことを報告した。本年度ではシングルエクソソーム解析が可能なExoViewを用いて肺転移性がん細胞のクローン株を作り、クローン別に細胞由来エクソソームの多様性が異なるかについて検討を行い、比較対象としてベストな４種類のクローンの解析を開始した。それぞれのクローンの粒子量、サイズ、タンパク質含有レベル、ならびに特定分子の含有量について調べた。これによって、単一細胞から産生されるエクソソームにも多様性があり、その違いがどの様な細胞機序によって規定されているのかが、今後解析できることになる。
また、今年度はクローン細胞側の特徴についても検討を行った。特定の分子陽性のエクソソームをより多く産生する細胞とそうでない細胞ではその細胞の形質に違いがあることを調べた。この特徴については、細胞の特定のタンパク質発現量の差だけではなく、がん細胞の悪性度に関わるとされる、増殖や遊走能についても違いが見られた。この実験については全てin vitroで行なっているため、今後in vivoの実験へと展開させていくことになる。

マイクロトポグラフィー / ハイドロゲル / 細胞移動 / 癌 / 癌転移 / microtopography / directed cell migration

転移の際に癌細胞は体内の様々な微小構造中を移動するが、これら構造による影響やそのメカニズム等は解明されていない。代表者の先行研究で、マイクロ溝構造で正常上皮細胞の移動性が高まる「トポグラフィー効果」が報告された。今回そのトポグラフィー効果を利用し、癌細胞の移動を向上・制御できるのかを調べた。結果として、様々な癌細胞が正常細胞と比べ、細胞骨格の形成が安定に行えないため、トポグラフィーによる影響を受けにくいことが分かった。これは癌転移に関わる重要な発見であり、体内の微小構造のシグナルを無視することで、どのような場所にも登ったり潜り込んだりすることで、免疫細胞等から逃れている可能性が示唆された。

肺癌 / がん転移 / ストローマ細胞 / 呼吸器外科学 / がん / 転移

がん転移のメカニズムに関してはさまざまな研究がなされ、宿主-腫瘍間の相互作用の重要性が認識されてきている。原発腫瘍ががん細胞とストローマ細胞(間質細胞)とで構成された細胞集塊を血流に放出し、肺に到達したストローマ細胞はがん細胞とともに微小転移巣を形成することを明らかにした。実験的肺転移モデルではストローマ細胞を含む細胞集塊内のがん細胞はviability が高く、ストローマ細胞を含む細胞集塊の方が転移形成能が高いことが明らかとなった。増殖に適した微小環境を作り出す原発巣のストローマ細胞ががん細胞とともに転移先に到達し、がんが転移巣を形成出来る確率を高めていることが示唆された。

【研究連携者】
高井まどか	東京大学	大学院工学系研究科	教授	(Kakenデータベース)
梁明秀	横浜市立大学	大学院医学研究科	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
小林紘一	慶應義塾大学	医学部	名誉教授	(Kakenデータベース)
堀之内宏久	慶應義塾大学	医学部	准教授	(Kakenデータベース)
渡辺真純	慶應義塾大学	医学部	講師	(Kakenデータベース)
泉陽太郎	慶應義塾大学	医学部	助教	(Kakenデータベース)