Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

核内レセプター / 構造展開 / ステロイドホルモン / アンタゴニスト / 酵素阻害剤 / 分子設計 / 蛍光プローブ / サリドマイド / 核内受容体リガンド / Liver X Receptor (LXR) / Farnesoid X Receptor (FXR) / PPAR / ステロイド / ビタミンD / アンドロゲン / FXR / プロゲステロン / プロテインキナーゼC / ビタミンDアンタゴニスト / アンドロゲンアンタゴニスト / 組胞分化誘導 / チュブリン重合阻害剤 / バチェラジン / 生物応答調節剤 / ビタミンD_3 / シクロオキシゲナーゼ / 阻害剤 / レチノイド / 抗アンドロゲン / エストロゲン / 核内受容体 / シクロオキシゲナーゼ阻害剤 / 一酸化窒素 / 抗糖尿病活性 / 抗リウマチ活性

がん・糖尿病等の慢性疾患を、細胞の増殖・分化・アポトーシスを機構とする生理的再生の異常と捉え、その正常化を促す生物応答調節剤を創製することを最終目的とした研究を展開した。
(1)医薬の上市と臨床第III相試験の開始:合成レチノイドAm80を白血病治療薬タミバロテンとして市場に出すことが出来た。同じく、合成レチノイドTAC-101を肝臓がんを対象に臨床第III相試験に導入することが出来た。
(2)ドラマタイプ創薬手法の発信:核内受容体の部分コンフォメーション変化を基盤とする活性制御仮説を構築し、これを核内受容体アンタゴニストの一般創製法へと展開した。本手法は、薬物受容体そのものではなく、その動的な状態を標的とするので、ドラマタイプ創薬と呼んで発信するに至った。本手法に基づいてアンドロゲンやビタミンDをはじめ、各種の核内受容体アンタゴニストの創製に成功した。
(3)マルチ創薬テンプレート手法の発信:サリドマイドの有効性の分子基盤解析と構造展開研究を通じ、サリドマイドの新たな活性を見出すとともに、本薬をマルチ創薬テンプレートとして活用する活性分子創製手法を提案するに至った。同手法は、ジフェニルペンタン骨格をユニバーサルテンプレートとする核内受容体ならびに生理活性ステロイド標的分子リガンドの創製手法へと演繹できた。関連の手法として、カルボランを疎水性ファルマコフォアとする活性分子創製手法、フォーカストライブラリに基づくリン酸化・脱リン酸化酵素修飾剤創製法などを提案している。これらの手法に基づいて各種の活性化合物を創製した。
(4)生きている状態を解析するためのプローブ創製:生物応答調節剤の応用基盤となる生存動的状態を解析する技術の開発研究を展開した。主たる作業は蛍光性可視化プローブの創製であり、基盤となるコンセプトとノウハウを基盤として各種プローブの開発を行った。

更年期 / 高血圧 / 食塩感受性 / Dahl食塩感受性ラット / Pressure natriuresis curve / Intracellular calcium / Protein kinase C / Nitric oxide / NO / 筋小胞体Caポンプ / 更年期高血圧 / 細胞内カルシウム代謝 / 卵巣摘出術 / 圧利尿反応 / 血小板 / エストロゲン / ダールラット

女性において更年期以降、心血管系疾患が急激に増加することが知られている。しかし、その主たる要因となる更年期高血圧の病態はほとんど検討されていない。更年期高血圧の臨床的特徴は食塩を過剰摂取した際に血圧が上昇する食塩感受性である。雄性のDahl食塩感受性(DS)ラットに高食塩食を与えると顕著な高血圧を発症するのに対し、雌性DSラットは血圧が上昇せず、雌雄差がはなはだしい。まず、雌性DSラットに卵巣摘出を行い、高食塩食を与える(OVX+Salt DSラット)と著しく血圧が上昇することを示した。更年期高血圧の食塩感受性において、腎が1つの臓器としてNa排泄能を十分果しているかについて検討した。Pressure-Natriuresis Curveの特性を解析し、OVXDSラットでNa排泄能が低下していることを明らかにした。
つぎに、細胞レベルで高血圧の成因として深く関与する細胞内Ca動態の異常について研究を進めた。OVX+Salt DSラットは高血圧を発症しても細胞内Ca濃度の増加は伴わず、細胞内Ca貯蔵量は減少することが明らかとなった。この結果は2型筋小胞体Caポンプ遺伝子のmRNA発現量の低下と一致した。OVX+Salt DSラットにおいて細胞内Caの増加を伴わずに血小板凝集能が亢進した機構を検討した。OVX+Salt DSラットの血小板凝集能亢進にProtein Kinase Cの活性化とNitric Oxide合成酵素の抑制が関与することを明らかにした。さらに卵巣摘出による高血圧および血小板凝集能の亢進はエストロゲンの補充により改善することも確認した。
以上の結果より、更年期高血圧はエストロゲンの欠乏を介して、腎におけるNa排泄能が低下し食塩感受性を呈すること、細胞内Ca貯蔵量の減少および血小板凝集能の亢進を合併すること、さらに、血小板凝集能の亢進にはPKCの活性化とNO産生の低下が関与することを示した。

【研究分担者】
宮地弘幸	東京大学	分子細胞生物学研究所	助教授	(Kakenデータベース)
棚谷綾	お茶の水女子大学	大学院人間文化研究科	助教授	(Kakenデータベース)
長澤和夫	東京農工大学	大学院共生科学技術研究院	助教授	(Kakenデータベース)
遠藤泰之	東北薬科大学	薬学部	教授	(Kakenデータベース)
影近弘之	東京医科歯科大学	大学院疾患生命科学研究部	教授	(Kakenデータベース)
袖岡幹子	東北大学	多元物質科学研究所	教授	(Kakenデータベース)
浦野泰照	東京大学	大学院・薬学系研究科	助手	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
佐々木隆幸	慶応義塾大学	医学部	助手	(Kakenデータベース)
林田朋子	慶応義塾大学	医学部	助手	(Kakenデータベース)
大野洋一	慶応義塾大学	医学部	助手	(Kakenデータベース)
林晃一	慶応義塾大学	医学部	講師	(Kakenデータベース)
林松彦	慶応義塾大学	医学部	助教授	(Kakenデータベース)