【研究分野】創薬化学

【研究領域課題番号】26293025 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

多重薬理 / 核内受容体リガンド / 構造展開 / 阻害剤 / プロテインノックダウン / ハンチンチン / ブロモドメイン / ケイ素 / 生理活性物質 / 核内受容体 / マルチテンプレート / 分子設計 / 薬理シャペロン

【研究成果の概要】

多くの難病の特徴は増悪因子の多重性である。よって、その効果的な治療には複数の機能と持つ化合物、すなわち多重薬理化合物、が有効なはずである。本研究課題では、(1)同時に複数の疾病増悪因子を標的とする化合物や、(2)複数の作用機序を同時に発揮しうる化合物、特に、標的タンパク質の機能制御活性に加えて存在状態の制御活性（凝集阻止や分解誘導など）を併せ持った化合物の創製研究を展開した。(1)については各種核内受容体や、エピジェネティック因子、(2)については疾病関連凝集性タンパク質を主たる対象とした。
加えて、創製した化合物の有用性を生物検定系を通じて評価し、多重薬理化合物の優位性を実験的に検証した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)

【研究分野】医薬分子機能学

【研究領域課題番号】14103018 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

核内レセプター / 構造展開 / ステロイドホルモン / アンタゴニスト / 酵素阻害剤 / 分子設計 / 蛍光プローブ / サリドマイド / 核内受容体リガンド / Liver X Receptor (LXR) / Farnesoid X Receptor (FXR) / PPAR / ステロイド / ビタミンD / アンドロゲン / FXR / プロゲステロン / プロテインキナーゼC / ビタミンDアンタゴニスト / アンドロゲンアンタゴニスト / 組胞分化誘導 / チュブリン重合阻害剤 / バチェラジン / 生物応答調節剤 / ビタミンD_3 / シクロオキシゲナーゼ / 阻害剤 / レチノイド / 抗アンドロゲン / エストロゲン / 核内受容体 / シクロオキシゲナーゼ阻害剤 / 一酸化窒素 / 抗糖尿病活性 / 抗リウマチ活性

【研究成果の概要】

がん・糖尿病等の慢性疾患を、細胞の増殖・分化・アポトーシスを機構とする生理的再生の異常と捉え、その正常化を促す生物応答調節剤を創製することを最終目的とした研究を展開した。
(1)医薬の上市と臨床第III相試験の開始:合成レチノイドAm80を白血病治療薬タミバロテンとして市場に出すことが出来た。同じく、合成レチノイドTAC-101を肝臓がんを対象に臨床第III相試験に導入することが出来た。
(2)ドラマタイプ創薬手法の発信:核内受容体の部分コンフォメーション変化を基盤とする活性制御仮説を構築し、これを核内受容体アンタゴニストの一般創製法へと展開した。本手法は、薬物受容体そのものではなく、その動的な状態を標的とするので、ドラマタイプ創薬と呼んで発信するに至った。本手法に基づいてアンドロゲンやビタミンDをはじめ、各種の核内受容体アンタゴニストの創製に成功した。
(3)マルチ創薬テンプレート手法の発信:サリドマイドの有効性の分子基盤解析と構造展開研究を通じ、サリドマイドの新たな活性を見出すとともに、本薬をマルチ創薬テンプレートとして活用する活性分子創製手法を提案するに至った。同手法は、ジフェニルペンタン骨格をユニバーサルテンプレートとする核内受容体ならびに生理活性ステロイド標的分子リガンドの創製手法へと演繹できた。関連の手法として、カルボランを疎水性ファルマコフォアとする活性分子創製手法、フォーカストライブラリに基づくリン酸化・脱リン酸化酵素修飾剤創製法などを提案している。これらの手法に基づいて各種の活性化合物を創製した。
(4)生きている状態を解析するためのプローブ創製:生物応答調節剤の応用基盤となる生存動的状態を解析する技術の開発研究を展開した。主たる作業は蛍光性可視化プローブの創製であり、基盤となるコンセプトとノウハウを基盤として各種プローブの開発を行った。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2002 - 2006

【配分額】113,620千円 (直接経費: 87,400千円、間接経費: 26,220千円)