【研究領域課題番号】20K20384 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫学 / 免疫記憶 / 腫瘍免疫 / サイトカイン / 代謝 / 抗腫瘍免疫 / 免疫 / アレルギー・喘息 / シグナル伝達 / T細胞 / 記憶T細 / T細胞疲弊 / メモリーT細胞 / Notchシグナル / 核内受容体 / 酸化的りん酸化 / 制御性T細胞 / PD1 / DNAメチル化 / ミトコンドリア

【研究成果の概要】

T細胞の疲弊化は腫瘍免疫の効果を減弱させるだけではなく、チェックポイント阻害療法抵抗性の原因となる。しかしT細胞疲弊化の分子機構の解明は始まったばかりである。本研究では核内受容体NR4aファミリーがCD8+T細胞の疲弊化に中心的な役割を果たすことを見出した。さらにNR4aを欠損させることで強い抗腫瘍効果が得られることを見出した。一方で疲弊化したT細胞を若いメモリーにリプログラムする方法としてCAR-Tなどの活性化したT細胞をNotchリガンドを発現するOP9細胞と共培養することにより幹細胞メモリーT（Tscm）様細胞（iTscm） に転換できることを示した。現在このメカニズムを解明しつつある。

【研究の社会的意義】

がんにおける免疫チェックポイント阻害療法はノーベル賞を受賞したこともあって大きな注目を集めている。しかし療法抵抗性の患者も多く、より強力な免疫療法の開発が望まれている。腫瘍免疫の効果を減弱させる大きな要因のひとつはがんを攻撃するT細胞疲弊化である。我々のグループは疲弊化を起こす原因遺伝子としてNR4aを発見し、さらに疲弊化したT細胞をより若いメモリー幹細胞にリプログラム方法を開発した。このメカニズムを解明できればがんの免疫療法の可能性を大きく広げることになる。

【研究種目】挑戦的研究(開拓)

【研究期間】2020-04-01 - 2021-03-31

【配分額】26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)

【研究領域課題番号】19K22362 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

犬 / 固形腫瘍 / 腫瘍免疫 / T細胞 / 代謝 / 腫瘍浸潤リンパ球 / TIL療法 / TIL / メトホルミン / T細胞リプログラミング / 犬自然発生腫瘍 / 免疫療法

【研究成果の概要】

固形腫瘍組織内には、腫瘍細胞を認識する抗腫瘍T細胞が存在するが、様々な要因により、T細胞機能が抑制され、抗腫瘍応答が阻害されている。本研究では、腫瘍細胞や免疫細胞が過剰発現するIDOと呼ばれるアミノ酸代謝酵素に着目し、その阻害による抗腫瘍応答増強作用を検証した。その結果、犬膀胱癌や腫瘍浸潤免疫細胞において、IDOの高発現を認めること、IDO阻害薬により犬T細胞の抗腫瘍応答が増強されることを発見した。本研究により、IDOを標的とした抗腫瘍犬T細胞の抑制解除による新たな腫瘍免疫療法の開発につながる成果が得られた。

【研究の社会的意義】

悪性腫瘍は、犬・猫・人において主要な死亡原因であり、その克服は社会的な重要課題である。近年、抗腫瘍T細胞の増強による腫瘍免疫療法が明確な臨床効果を認め、新たな腫瘍治療法として期待されている。本研究では、IDO阻害薬により犬T細胞および犬固形腫瘍細胞の代謝を是正することで、抗腫瘍T細胞応答を増強できることを実証し、腫瘍免疫学分野における発展に貢献した。また、本研究では、犬腫瘍細胞株や犬T細胞を用いており、臨床応用性が高いことから臨床獣医学における新たな腫瘍治療法の基盤となる重要な成果を報告できた。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2019-06-28 - 2021-03-31

【配分額】6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)

【研究領域課題番号】19K09012 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

概日リズム / 概日時計 / 代謝 / エピジェネティックス / T細胞 / 体内時計

【研究成果の概要】

概日リズムと代謝恒常性の関連は深く、リズムの障害は癌、メタボリックシンドローム、睡眠障害など幅広い疾患の病態生理への関与が示唆されている。本研究はT細胞が活性化する際の増殖代謝と
概日時計の関与を検討した。野生型、Bmal1欠損マウス脾臓のCD4陽性Tリンパ球のサブセットの割合に差は見られなかった。一方で、ナイーブT（Tn）細胞を単離、培養し、CD3/28抗体で刺激したところ、Bmal1欠損Tnで細胞分裂が亢進し、細胞数の増加が観察された。また、Tn細胞の遺伝子発現を検討したところ、解糖系、グルタミン酸化酵素の遺伝子発現の亢進を認めたほか、MYC蛋白発現がBmal1欠損Tnで亢進していた。

【研究の社会的意義】

本研究の知見より、T細胞活性化の際の増殖代謝と体内時計が関与することが示唆されている。概日リズム異常は、慢性炎症や自己免疫を増悪する可能性が示唆されているが、大腸癌や炎症性腸疾患、肥満や糖尿病などにおいても、概日時計変容が関与することから、T細胞の概日時計が免疫機能を通じて消化器疾患や内分泌代謝疾患に関与する可能性が考えられる。引き続き、今後詳細な機序を検討することによって、腸管免疫を介した炎症性腸疾患や大腸癌、代謝疾患の創薬ターゲットを探索も目指していく方針である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】19K07514 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腫瘍免疫 / T細胞 / サイトカイン / エフェクター細胞 / 代謝 / CAR-T細胞 / ミトコンドリア / エフェクター / 制御性T細胞 / IL6 / SOCS3 / IL-21 / サイトカインシグナル / SOCSファミリー分子 / 低分子化合物

【研究成果の概要】

SOCS3はSTAT3を活性化するサイトカインシグナルを負に制御する。SOCS3をT細胞で欠損したマウスは強い抗腫瘍効果を示す。SOCS3欠損CD8T細胞は強いエフェクター作用を持ち、CD4T細胞では制御性T細胞が減少する。これらはSOCS3によって制御されるIL6によるものである。IL6はCD8T細胞を酸化的リン酸化よりも解糖系優位の代謝へと変化させると共に、ミトコンドリアの膜電位や活性酸素を上昇させる。これらの変化がSOCS3欠損CD8T細胞に強いエフェクター作用を与えている。ヒトのキメラ抗原受容体T細胞でSOCS3を欠損させてもマウスと同様な効果が見られ、ヒト細胞への応用が期待できる。

【研究の社会的意義】

オプジーボの登場によってこれまで治療手段のなかった癌に対して治療が可能になったが、すべての癌に効くわけではないことや、重篤な副作用の危険性や薬価の問題などがある。免疫反応を司るT細胞の性質はサイトカインによって決まるが、私はその作用を強めることで、腫瘍に強いT細胞を作り出そうと考えた。そのためにサイトカインを抑制するSOCS3をマウスのT細胞で欠損させた。SOCS3を欠損したT細胞は腫瘍に強く反応し腫瘍を拒絶する。この反応にはIL6という腫瘍にたくさん存在するサイトカインが働く。ヒトのT細胞でも人為的にSOCS3を欠損させると腫瘍に強いT細胞になることを発見し、新たな治療法に使える知見を得た。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)