Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

性差 / 骨格筋 / 内分泌 / 多臓器連関 / 代謝異常 / 糖尿病 / 脂質異常症 / 加齢 / サルコペニア / 肥満 / グルココルチコイド受容体 / EPA / 代謝 / 臓器連関

個体レベルのエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、かかる制御は性や栄養状態など個体条件と密接に関連しながら、エネルギー代謝異常の病態にも関わると考えられるが、その詳細は不明である。本研究では、骨格筋代謝における性の意義と個体の代謝システムの性差の解明を目指し、種々の代謝変容モデル・遺伝子改変動物を用いて、解析を進めている。
前年度までに骨格筋のグルココルチコイド受容体(GR)シグナルに性差があることを見出しており、かかる知見に立脚しながら、本年度はとくに雌雄の肥満モデルマウスにおける検討をおこなった。すなわち、骨格筋特異的GR遺伝子破壊マウス(GRmKO)とコントロールマウスとを用いて、肥満病態における骨格筋GRシグナルの意義の性差を、全身の代謝への影響とともに明らかにすることを目指した。
コルチコステロン慢性投与あるいはob/obマウスでの肥満の経過における、臓器重量、耐糖能、血液生化学(インスリン、コルチコステロンなど内分泌学的評価を含む)の変化などを時系列データとして採取し、諸臓器のマルチオミクスデータと合わせて解析した。肥満が誘導されると、骨格筋GRの下流シグナルが変容し、かかる変容は骨格筋代謝のみならず遠隔臓器の代謝にも影響すること、そのネットワーク変容の様式には性差があることを見出した。骨格筋グルココルチコイドシグナルを起点とする全身の内分泌環境変化の性差は糖尿病や脂肪肝、筋萎縮とも関わることを見出しており、その詳細の解析を進めている。

昆虫 / 摂食行動 / 内分泌 / 共食い行動 / 脂質 / 雑食性 / 代謝 / 選好性 / ホルモン

本研究では、雑食性のフタホシコオロギで、栄養分選好性を分子レベルで探究した。期間内には、以下の成果を得た。①NPF、インスリン様ペプチド、AKHが、脂質生合成経路と連携し行動調節していることが分かった。②栄養分のセンサーである側心体のRNA-Sequencing解析により、AKHを中心とした内分泌ネットワークを明らかにした。③食性を特徴づける餌成分として、脂質が重要であることが分かったが、化学構造の同定には至っていない。
本申請で掲げた最終目標まで到達できなかったものの、本成果の延長上に、全生物種で認められる本能的な栄養分選好性行動解明のパイロット研究となると期待できる。

近年、モデル昆虫化が進んでいるフタホシコオロギにおける内分泌系を網羅的に明らかにできたことは当該分野に貢献した。また、生物全般が持っている本能行動（摂食行動や共食い行動など）における分子レベルでの解明への大躍進ができた。
さらに、本研究で用いたフタホシコオロギは、近年に昆虫食で注目されている。この種の行動様式や代謝系が明らかになったことは、将来的に安全な代替タンパク質としてのフタホシコオロギを利用される可能性が高いことを考えると、本研究は生化学的な知見を増強する上で重要であったと考えられる。

【研究分担者】
鈴木雅京	東京大学	大学院新領域創成科学研究科	准教授	(Kakenデータベース)
倉石貴透	金沢大学	薬学系	准教授	(Kakenデータベース)