Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

栄養バランス / タンパク質 / 胆汁酸 / 腸内細菌 / 栄養素バランス / 代謝

わが国の低出生体重児の占める割合は非常に高く、OECD諸国の27カ国中でギリシャと並び最高である。低出生体重はその後のメタボリックシンドロームや精神疾患の発症割合の上昇との関連が指摘され、このまま低出生体重児の増加が進めば将来爆発的な発症が起こりかねない。加えて、医療費増加や労働生産性低下など、経済的にも重要な公衆衛生上の問題である。先行研究では、出生前後の栄養素バランスの差異は、成長してからの健康に長期的な悪影響を与えることが示唆されている。
近年、栄養素バランスの急激な変化の兆候が見られるが、この変化が第一世代及び次世代の健康状態への影響は十分明らかにされていない。本研究では、親世代のタンパク質の量と、タンパク質の質（動物性、植物性）が次世代のメタボエイジングをいかに制御するのか、胆汁酸・腸内細菌叢を中心としたメカニズムを軸とし、エピジェネティクス機構から解明し、わが国の低出生体重児およびその後の健康状態改善に寄与する知見を得ることを目的とする。本年度の概要は下記の通りである。
１）妊娠・出産時の差異を検討するため、親世代の代謝主要臓器および糞便サンプルの採取と分子生物学的検討を実施した。親世代の雌においては雄でこれまでに確認されていたエネルギー代謝の亢進が確認された。
２）親世代の栄養素バランスの次世代への影響を明らかにするため、次世代の仔を親世代の餌の種類ごとにそれぞれコントロール食群（脂質10%）、高脂肪食群（脂質60％）に分け、肥満、糖尿病への影響を検討した。親世代が低タンパク質食群であった次世代では、高脂肪食による肥満が投与14週までは抑制が見られ、インスリン抵抗性の改善も見られた。
３）責任臓器を特定するため、遺伝子発現解析や寒冷刺激試験により褐色脂肪細胞の機能解析を実施した。

胆汁酸 / 腸内細菌 / 糖尿病 / 肥満 / 消化器 / 代謝

近年、胆汁酸は単に脂質の消化吸収を促進するだけでなく、生体内シグナル分子として代謝を調節していることが明らかになった。胆汁酸応答性の異なる２種系統マウスに胆汁酸を投与した際の代謝の差異に加えて、腸内細菌の影響を解析する目的で、抗生物質を投与し腸内細菌叢を変化させ、胆汁酸組成、マイクロアレイ、腸内細菌叢解析などオミックス解析行った。その結果、２種系統マウスの胆汁酸による肥満・糖尿病抑制効果の有無には遺伝的背景による胆汁酸・脂質・コレステロール代謝の差異に加え、腸内細菌から代謝される胆汁酸組成の変化がそれぞれ相互的に作用し、複雑に影響を与えていることが明らかになった。

２系統マウスを用いた研究はR.Khan らによって精力的に行われ、PKC-δなど糖尿病を誘発する原因遺伝子の同定が行われてきたが、根本的なメカニズム解明には至っていない。しかしながら、我々が見出した2 系統マウスにおける胆汁酸応答性による生活習慣病発症差異に加えて、胆汁酸代謝-腸内細菌-宿主遺伝的背景という新たな視点から本研究を推進することで、人の個人的発症差異が存在する生活習慣病誘発の根本的な原因を抽出することができ、全く新しいストラテジーに基づく個別化予防・治療法の提唱に結びつけることができると考えている。

代謝 / メタボリックシンドローム / 胆汁酸 / 脂質代謝 / 肝臓 / 脂肪酸合成 / アセチルCoAカルボキシラーゼ / ACC / 発現解析

本研究では、メタボリックシンドローム治療標的としてAcetyl-CoA Carboxylase 2（ACC2）に着目した。ACC2はエネルギー代謝改善につながる治療標的たりうるが、我々は胆汁酸投与によるマウス肝ACC2遺伝子発現低下を見出しており、これを踏まえACC2転写制御機構解明を目指した。マウスACC2遺伝子には2つの転写開始点があり、本研究で各調節領域を検討、また各mRNAの諸条件下での発現変化を検討した。その結果、2種類のmRNAは異なる発現様式を示し、特に3’側のmRNA発現に関与する機序が肝内エネルギー代謝改善の治療標的となる可能性が示された。

代謝 / 糖尿病 / 胆汁酸 / 核内受容体 / 生活習慣病 / エネルギー代謝 / オミックス解析

高脂肪食負荷マウスへの胆汁酸受容体FXR 合成アゴニストの長期投与によるFXR の活性化は、脂肪肝・肥満・糖尿病を誘発するものであり、メタボリックシンドローム治療に適していないといえる。そのメカニズムとして、肝臓での胆汁酸合成を低下させ胆汁酸プール量を低下させエネルギー代謝を低下させたと推察される。また、DNAマイクロアレイとメタボローム解析により、エネルギー代謝恒常性において胆汁酸がアミノ酸代謝に関与していることが示唆された。

【研究分担者】
渡辺光博	慶應義塾大学	政策・メディア研究科(藤沢)	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
横山葉子	慶應義塾大学	政策・メディア研究科(藤沢)	特任助教	(Kakenデータベース)
滝川一	帝京大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
松崎靖司	東京医科大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
森本耕吉	慶應義塾大学	医学部	助教	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
谷川原祐介	慶應義塾大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
伊藤裕	慶應義塾大学	医学部	教授	(Kakenデータベース)
森本耕吉	慶應義塾大学	医学部	助教	(Kakenデータベース)
杉崎太一	慶應義塾大学	医学部	助教	(Kakenデータベース)