【研究分野】生物物理学

【研究領域課題番号】26440081 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酸化還元酵素 / 構造・機能予測 / 分子動力学 / キサンチン / 痛風治療薬 / 阻害剤 / フェブキソスタット / BOF / 創薬

【研究成果の概要】

キサンチン酸化還元酵素（XOR）は、キサンチンを水酸化して尿酸に変える。過剰な尿酸の産生は痛風を導くので、ヒトXORは痛風薬のターゲットである。XORは細菌からヒトまで存在し、その３次元構造は全ての生物種で酷似していて同じ反応機構により尿酸生成を行う。しかし、阻害剤BOF-4272 (BOF) は、哺乳類XORを阻害する一方、細菌XORを阻害しない。このことは、XORの静的な３次元構造からBOFの阻害機構を単純には理解できないことを意味している。動的な視点に着目し、分子動力学計算を行うことによってBOFによる阻害作用の違いを説明することに成功した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】生物物理学

【研究領域課題番号】23570198 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

酸化還元酵素 / 構造・機能予測 / 分子動力学 / キサンチン / 痛風治療薬 / 阻害剤 / フェブキソスタット / 創薬 / ｷｻﾝﾁﾝ

【研究成果の概要】

XORはキサンチンを尿酸にする酵素であり、過剰な尿酸の蓄積は痛風の原因となる。XORは細菌からヒトまで存在し、３次元構造は全ての生物種で酷似していて同じ反応機構により尿酸生成を行う。しかし、日本で開発された痛風治療薬febuxostatは、哺乳類XORを阻害するが、細菌XORを阻害しないことが酵素学的実験からわかった。このことは、阻害剤と酵素の静的な３次元構造（いわゆる鍵と鍵穴）では簡単に理解できないことを意味しているが、動的な視点に着目し、分子動力学計算を行うことによって説明することに成功した(Sci. Rep. 2, 331; DOI:10.1038/srep00331 (2012))。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2011 - 2013

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)