疾病増悪因子の直接分解を基盤とする治療戦略
【研究キーワード】
核内受容体 / エピジェネティクス / 構造展開 / 構造活性相関 / タンパク質分解誘導 / エストロゲン受容体 / ブロモドメイン / 医薬品探索 / SERD / 転写因子 / 分解誘導 / 薬学 / 創薬化学
【研究成果の概要】
明確な治療戦略が確立していないホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物創製研究を遂行した。結果、疾患増悪因子の直接分解を基盤とする医薬リードを創製することができた。具体的には、これら疾患に関与することが報告されている核内受容体エストロゲン受容体、およびがんの新たな標的として注目されているエピジェネティクス調節因子ブロモドメイン（BRD）を標的として選定し、それらタンパク質の分解を誘導する化合物（選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターやBRD分解誘導剤など）を創製した。また、創製化合物の作用機序解析や下流シグナルに及ぼす影響を検討することで、真に医薬リードたり得る化合物に展開した。
【研究の社会的意義】
乳がんは、食の欧米化や妊娠回数の減少（女性ホルモン暴露期間の延長）に伴い、増加傾向にある。一方、閉経後乳がんやトリプルネガティブ乳がんといった、ホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物の創製・治療戦略は未だ確立していない。タンパクの寿命を制御する医薬は新たな治療戦略として期待されているが、その医薬化学的・生化学的情報は欠如している上、ファーマコフォアも限定されている。このような背景より、従来のホルモン療法と概念を異にする治療戦略の確立が求められている。本研究により、ホルモン療法耐性乳がん治療薬創製を目指した今後の『戦略的な基礎創薬化学研究』に革新的な方向性と学術基盤を付与することが可能である。
【研究代表者】
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31
【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)