Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

触媒 / エピジェネティクス / アミロイド / クロマチン / アルツハイマー病 / タンパク質修飾 / ヒストン / アセチル化

生命の化学反応ネットワークに介入し、生体環境下においてタンパク質の化学構造と機能を人為的かつ思い通りに変換する化学触媒の創製を目的とする。化学触媒がタンパク質翻訳後修飾を担う酵素の機能を代替・拡張することで、新たな生物学研究ツールの創出や疾患治療概念の開拓を目指す。特に、生細胞内や動物個体内において、１）染色体エピジェネティクスへ人為的に介入する化学触媒と、２）タンパク質の質保証システムへ人為的に介入する化学触媒、の二つを開発する。従来はフラスコの中で使われてきた化学触媒の反応性と選択性の双方を飛躍的に向上させることが、この二つの開発目標を達成するための共通基盤となる。本研究の遂行により、遺伝子コード拡張や遺伝子編集技術と相補的に、生命現象の最上流から下流までを人為的に操作して生命機能を改善することが可能となり、化学および生命科学の基礎・応用分野に対して、極めて広範で高い波及効果を及ぼす。
本年度は、試験管内でヌクレオソームを構成するヒストンタンパク質に対して、極めて高い収率で広範にリジンN-アシル化反応を進行する化学触媒系を確立した。この触媒系では、オリゴDMAPを触媒として用いる。オリゴDMAPは水系溶媒の生物適合環境下において正電荷に帯電しているため、ポリアニオンであるDNAと静電相互作用をおこして、ヌクレオソームに集積する。ここにアセチル化剤として酢酸フェニルエステル誘導体を加えると、プロトン化されたリジン残基を含む三成分複合遷移状態を経て、アセチル化反応が大幅に加速された。得られたアセチル化ヌクレオソームは、有用な生化学ツールになることを示した。この化学触媒系を発展させて、生細胞内でも進行する触媒系の構築が進行中である。

触媒 / エピゲノム / タンパク質翻訳後修飾 / ヒストンアシル化 / 遺伝子転写 / 翻訳後修飾 / 化学触媒 / アセチル化 / エピジェネティクス / アシル化 / ヒストン / 染色体 / 蛋白質 / 化学修飾 / がん

生命は生体分子と化学反応のネットワークから発現する。生体内の化学反応には酵素が介在し、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入することを目的とする。本研究では、化学触媒DSHが、生細胞内でヒストンを含む内在性タンパク質の特定の残基を選択してアセチル化を進行させることを見い出した。さらに、DSHよりも活性の高い化学触媒HXAの開発をおこなった。

生命現象は有機分子と化学反応のネットワークから発現し、そのネットワーク異常が病態を引き起こす。生体内の化学反応は通常、酵素により促進されるが、酵素の機能を代替する化学触媒をつくることを目的として研究をおこなっている、本研究では、遺伝子転写を正に制御するヒストンタンパク質のリジンアシル化を促進する化学触媒を開発した。これにより、エピゲノムを化学的に制御することによる病態治療の端緒を拓いた。