【研究領域課題番号】18H02812 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

炎症制御 / 線維化制御 / 心不全 / 慢性腎臓病 / 糖尿病 / 慢性炎症 / オステオポンチン / 免疫老化 / 線維化 / 糖尿病性腎臓病 / 肥満 / 老化 / 飽和脂肪酸 / T細胞

【研究成果の概要】

内臓脂肪組織に脂肪が蓄積するとマクロファージを中心とした免疫細胞が浸潤して慢性炎症が生じる。我々は、内臓脂肪組織の慢性炎症には、老化したT細胞から分泌されるオステオポンチンが関与していることを見出した。本研究では、PD-1を標的として老化したT細胞を除去することによって糖代謝が改善することを明らかにした。この方法だと活性化したT細胞も除去することになり好ましくない。オステオポンチンの転写活性の制御こそが治療標的としては重要である。内臓脂肪肥満のみならず心筋梗塞や糖尿病性腎臓病でも観察されるオステオポンチンの転写活性の活性化機序と制御機構を明らかにすることを試みてきた。

【研究の社会的意義】

肥満にともなうメタボリック症候群は、心筋梗塞、慢性腎臓病、心不全を引き起こし、健康長寿の妨げになる。これらの併存疾患の発症を予防するためには、肥満に伴う全身の炎症状態を軽減する必要がある。我々の研究は、オステオポンチンが心血管内分泌疾患発症を予測する、あるいは、治療効果を予測するバイオマーカーとして有用であることを明らかにしただけでなく、治療標的としても有望であることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】病態検査学

【研究領域課題番号】16K15330 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アポ蛋白D / 慢性炎症 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 糖尿病合併症 / 2型糖尿病

【研究成果の概要】

基礎研究：食事誘導肥満マウスの脂肪細胞においてはアポD発現量が増加するものの、3T3L1細胞を脂肪細胞へ分化させると発現が低下すること、アポDをマウスに強発現すると炎症サイトカインの低下とともにインスリン抵抗性が改善すること、LPSで誘発される炎症もアポDで抑制されることが明らかとなった。臨床研究：二つの集団データを別個に解析し、アポDはインスリン抵抗性関連マーカーやサイトカインと逆相関し、インスリン感受性関連臨床データやサイトカインと正に相関することが判明した。
以上よりアポD値は体内の抗炎症状態・インスリン感受性と関連するとともに、アポD蛋白自体が抗炎症作用を有する可能性が示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】15H04825 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫老化 / 肥満 / T細胞 / マクロファージ / 高脂肪食 / 内臓脂肪 / Ｂ細胞 / 養子免疫細胞移入 / 糖尿病 / 慢性炎症 / 老化 / オステオポンチン / 加齢 / 細胞老化 / メタボリックシンドローム

【研究成果の概要】

肥満が見た目だけでなく内臓の老化を加速させるメカニズムを解明した。高脂肪食負荷マウスの内臓脂肪でCD4 T細胞の一部（CD44hiCD62LloCD4+ T細胞）が、本来加齢マウスで出現する細胞老化の性質を獲得すること、この細胞老化がB細胞依存的に起こること、さらに、Senescence associated secretory phenotype (SASP)としてのオステオポンチンの大量分泌を介して、内臓脂肪組織の慢性炎症と全身のインスリン抵抗性に関与していることを発見した。今後、老化したTリンパ球集団を標的とした生活習慣病の発症予防をめざす治療法の開発につながることが期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】実験動物学

【研究領域課題番号】24500494 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マクロファージ / 糖尿病 / 炎症 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 脂肪組織 / 遺伝子発現 / 糖代謝 / 遺伝子組換えマウス / 核内タンパク質 / 慢性炎症 / ２型糖尿病 / 遺伝子組み換えマウス / 肥満 / ob/obマウス

【研究成果の概要】

マクロファージのM-mod(USP2A)の２型糖尿病発症における役割と作用機構を検証した。肥満マウスの脂肪組織マクロファージではM-mod2の発現が減少した。一方、マクロファージ選択的M-modトランスジェニックマウスを作成し、3カ月間の高脂肪給餌に供したところ、血液生化学的な変化は見られなかったが、脂肪組織マクロファージの炎症関連遺伝子の発現や脂肪組織への浸潤が抑えられた。さらに１年間後には体重の低下とインスリン感受性の改善がみられた。一方、マクロファージ選択的なM-mod KOマウスも作成した。培養細胞を用いた検討で、M-modは標的遺伝子周囲のヒストンメチル化やアセチル化に影響を与えた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)

【研究分野】実験動物学

【研究領域課題番号】23650230 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

疾患モデル / 糖尿病 / 慢性炎症 / 脂肪組織 / 免疫 / NKT 細胞 / インターフェロン-γ / 相互作用 / マウス / 肥満 / 脂肪組織炎症 / NKT細胞 / 脂肪細胞 / CD1ｄ１

【研究成果の概要】

ナチュラルキラーT(NKT)細胞の脂肪組織炎症への影響を調べるために、肥満およびやせ(対照群)のC57BL/6Jマウスの内臓脂肪組織のNKT細胞のサブセットについて解析した。やせマウスの脂肪組織のNKT細胞のリンパ球全体に対する割合は脾臓や末梢血よりも大きく、脂肪組織の一部のNKT細胞はCD69を高発現し、細胞内IFN-γの発現も高く、脂肪組織のNKT細胞は何らかのメカニズムにより活性化されていることが示唆された。3T3-L1細胞のinvitroでの脂肪細胞への分化系を用いて解析したところ、3T3-L1細胞のIFN-γ受容体は分化前と脂肪細胞成熟後に発現していた。IFN-γ刺激による3T3-L1細胞のPPARγの発現量は分化初期では有意に低下したが、脂肪細胞成熟後では上昇した。一方、3T3-L1細胞のCD1d1の発現は脂肪細胞の分化に伴って顕著に増加し、さらにIFN-γの刺激によってさらに増加した。NKT細胞と3T3-L1細胞の共培養を行ったところ、NKT細胞のIFN-γ産生の増加と3T3-L1細胞のCD1d1発現の上昇がみられ、NKT細胞と脂肪細胞は相互作用することが示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2011 - 2012

【配分額】3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】19659198 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

上皮-間葉移行 / 慢性炎症 / 慢性腎疾患 / 線維化 / 組織リモデリング / 転写因子 / 糖尿病 / KLF5

【研究成果の概要】

上皮-間葉移行(Epithelial-mesenchymal transition、EMT)は、上皮細胞が間葉系細胞様に形態変化する現象であり、初期胚発生における原腸陥入、神経提細胞の運動や器官形成過程、特に心臓や腎臓での重要性がよく知られている。EMTは細胞の運動性や細胞外基質の蓄積をもたらすことから、最近EMTが癌の浸潤や転移、また臓器線維化や慢性炎症に重要であることが徐々に明らかとなってきている。本研究計画はEMTの転写制御機構を明らかとするとともに、慢性炎症性疾患におけるEMTの役割を解明することを目標とした研究を行った。その結果、転写因子KLF5がEMTに関わっていることを見いだした。KLF5ヘテロ接合体ノックアウトマウスに各種腎疾患モデルを適応したところ、線維化と腎機能への影響が明らかとなった。さらに、in vitro EMTモデルを用い、KLF5の過剰発現・ノックダウンによりEMTへの作用を検討した。また、クロマチン免疫沈降法によってKLF5が結合する領域を分離し、高速シークエンシング法によりゲノムワイドにKLF5標的遺伝子の探索を行った。マイクロアレイデータとの比較によりS100蛋白がKLF5の下流遺伝子として重要であることを見いだした。さらに、S100蛋白が慢性炎症に重要であることを見いだしており、KLF5はEMTと慢性炎症の両者から慢性腎疾患の発症と進展に深く関わっていることが示唆された。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2007

【配分額】3,000千円 (直接経費: 3,000千円)