【研究領域課題番号】19K07444 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

精巣腫瘍 / 精巣胚細胞腫瘍 / セミノーマ / 胎児性癌 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / エピゲノム / 分化調節 / 発生分化 / 予後予測 / 病理学

【研究成果の概要】

精巣胚細胞腫瘍（TCGT）は正常発生・分化の諸段階を模倣する腫瘍内分化を示す悪性腫瘍である。TGCTの各組織亜型は固有のDNAメチル化プロファイルを持ち、分化過程の順に変化していた。セミノーマは胎児性癌により類似し進行した症例を含むSem2とそうでないSem1の2群に明瞭に分けられた。セミノーマから胎児性癌への分化に寄与しSem1とSem2で有意に異なるDNAメチル化プロファイルは、染色体安定性保持に重要な領域で先行して生じていた。セミノーマの悪性度評価・予後予測指標として有用な発現変化に帰結し得るDNAメチル化変化を示す遺伝子も見出された。

【研究の社会的意義】

精巣胚細胞腫瘍は希少がんかつAYA世代に発生するがんである。形態学を基盤とした着想と技術に基づき、精巣胚細胞腫瘍がエピジェネティックに正常発生分化を模倣すること、形態学的に見分けのつかないセミノーマが悪性度の異なる2群に分けられることを明らかにした。これにより、最も頻度の高い精巣胚細胞腫瘍であるセミノーマの悪性度診断や予後予測、精巣胚細胞腫瘍の分化誘導療法の可能性を提示した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】実験動物学

【研究領域課題番号】17K07132 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

精子形成 / 精原細胞 / エピジェネティクス / ヒストン / 制限幹細胞 / 精巣 / 精原幹細胞 / 発生・分化 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

ヒストン脱メチル化酵素であるFbxl11の精子形成における機能を明らかにすることを目的として、生殖細胞特異的Fbxl11ノックアウト(Fbxl11 cKO)マウスを作成し解析を行った。その結果、Fbxl11cKOマウスでは、精原細胞の自己複製には大きな影響は見られない一方で、精原細胞の分化が著しく抑制され不妊になることが明らかになった。さらに、Fbxl11 cKOマウスの精原細胞では、mTORC活性の低下が起こり分化が抑制されていることが明らかになった。以上の結果から、Fbxl11はmTORシグナルを介して精原細胞の分化を調節するという新規のモデルが提唱された。

【研究の社会的意義】

生殖細胞は次世代に遺伝情報を伝達しうる唯一の細胞系譜であり、その発生を制御する分子基盤を明らかにすることは基礎科学的に極めて興味深い分野であると同時に、不妊・不育が大きな問題となっている今日において社会的にも希求性の高い研究である。本研究では、ヒストン脱メチル化酵素Fbxl11がmTORシグナルを介して精原細胞の分化を調節することを明らかにしており、エピジェネティクス制御を介した精原細胞のホメオスタシス維持機構を理解する上で重要な知見となる。さらに、本研究の成果は新たな不妊治療技術を開発するための一助となることも期待できる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】17K10152 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎発生 / 母体低栄養 / エピジェネティクス / DNAヒドロキシメチル化 / 酸化ストレス / Tet / Sod3 / マイクロアレイ / 母体手栄養 / ヒドロキシメチル化 / 発生・分化 / 生理学

【研究成果の概要】

母体低栄養ラット後腎における全般的DNAヒドロキシメチル化（5hmC化）およびTet酵素（Tet1、2、３）は増加していた。またTetを介し5hmC化を促進するビタミンCとTet阻害薬dimethyloxallyl glycineは共に尿管芽分岐を抑制した。さらに母体低栄養腎で5hmC化が増加している遺伝子としてSod3を同定した。Sod3のmRNA発現は母体低栄養で減少していた。Sod3は慢性腎臓病進展を防ぎ、種々のストレスから間葉系幹細胞を保護することが報告されている。母体低栄養によるネフロン数減少、成獣における腎線維化増悪の機序としてSod3の5hmC化が関与している可能性がある。

【研究の社会的意義】

母体低栄養モデルラットにおけるネフロン数減少、および生後の二次侵襲による尿細管壊死、間質線維化の原因としてエピジェネティクス機構の関与が明らかになった。これにより現在問題となっている低出生体重児の増加、その結果としての慢性腎臓病を含む生活習慣病増加に対する予防、治療への対策の可能性が開かれた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】植物分子・生理科学

【研究領域課題番号】26291056 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Arabidopsis / leaf development / linc RNA / AS2 and AS1 / gene body methylation / DNA methylation / nucleolar bodies / epigenetics / ノンコーディングRNA / AS1-AS2 / 遺伝子発現制御 / 葉分化 / シロイヌナズナ / 発生・分化 / 遺伝子発現 / 小分子 RNA / 遺伝子発現機構

【研究成果の概要】

我々はAS2と長鎖ノンコーディング（linc）RNAを基軸としてシロイヌナズナの葉の表・裏が形成される仕組みを研究したが、linc RNAの同定は不成功だった。一方、linc RNA と関連している次の様な研究が進んだ。1. AS2 は核小体近傍で顆粒（AS2 body）を形成する。AS2のCxxC ジンクフィンガー様配列（ZFL 配列）は、AS2 body形成と葉の発生に必要だった。2. AS2 はZFL配列依存的に標的遺伝子であるETTのエキソン1に結合した。3. ETTのエキソン6にあるCGは90%以上メチル化されていた。AS2と3つの核小体蛋白質はCG のメチル化の維持に必要だった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【配分額】15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)

【研究分野】基礎ゲノム科学

【研究領域課題番号】21221008 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゲノム / エピゲノム / ゲノムネットワーク / T-DMR / 性差 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / 次世代シークエンス / ホルモン依存 / 組織依存 / エピジェネティクス / 性差DNAメチル化領域 / ヒストンH1 / 子宮筋腫 / DNAメチル化プロフィール / 発生分化 / 性依存性 / 常染色体 / 性染色体

【研究成果の概要】

哺乳類の雌雄の違いは性染色体(X、Y)によると考えられてきたが、発達や様々な病気を雌雄の違いで考えると性染色体のみでは説明が困難である。雌雄で同じ常染色体でもゲノムDNAの利用法に違いはないだろうか？本研究では、DNAメチル化解析やヒストン修飾解析を行い、常染色体のゲノムの長期利用に性差を示す領域が存在することを明らかにした。雌雄はゲノム配列が同じ常染色体であっても、性依存性にゲノムの利用を変えている。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2009-05-11 - 2014-03-31

【配分額】208,390千円 (直接経費: 160,300千円、間接経費: 48,090千円)

【研究分野】応用獣医学

【研究領域課題番号】20380168 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

有害化学物質 / ゲノム / 発生・分化 / 環境 / 薬剤反応性 / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

胎生期の環境因子が子どもやさらには成人してからの健康に与える影響が懸念されている。胎生期にダイオキシンに曝露され生まれた実験動物では、ベンツピレンなどの変異原物質による成熟後の化学発癌感受性が高まる。本研究ではマウスを用いて、変異原物質の代謝活性化を司る酵素CYP1A1遺伝子におけるDNAメチル化などのエピジェネティックメモリーが、周産期のダイオキシン曝露で変化すること、およびその分子機構の一部を明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円)

【研究分野】細胞生物学

【研究領域課題番号】19770164 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

大脳 / 神経幹細胞 / 発生 / ニューロン / エピジェネティクス / 脳・神経 / 発生分化

【研究成果の概要】

大脳は高度な機能を持ち、進化に伴って高度に発達して来た。この脳を構成する主要な細胞種の一つがニューロンであり、脳が適切に機能するためには適切な数のニューロンが発生期間中に作り出されなければならない。ニューロンは発生中の一定期間しか作られず、このニューロン産生の期間の決定が最終的に作り出されるニューロンの数の決定に重要な要素となる。本研究では、ニューロン産生期が終了するメカニズムを明らかにし、ニューロンの数の決定機構の一端を明らかにした。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】3,880千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 480千円)