Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

N-ニトロソジアルキルアミンはシトクロムP450により代謝活性化を受けるが、代謝過程については未だ不明な点が多い。N-ニトロソジアルキルアミンの詳細な代謝活準化機構を解明することは、環境内に存在するN-ニトロソジアルキルアミン類のヒトがんへの関わりを明らかにするためにも重要である。本研究では、シトクロムP450の代わりに、究極の酸化活性種の一つであるヒドロキシルラジカル発生系を用い、N-ニトロソジアルキルアミンの鉄-銅-過酸化水素系(修飾Fenton試薬)処理により生成する変異原を分離・同定し、N-ニトロソ化合物の新規代謝経路を検討することを目的とした。
N-ニトロソ-N-メチルペンチルアミンを修飾Fenton試薬処理して生成した変異原についてX線結晶解析を行い、構造を5-エチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドであると決定した。この化合物を別途合成したが、修飾Fenton試薬によって発現する変異原性を説明することができなかった。N-ニトロソ-N-メチルブチルアミンから生成する変異原(mutagen X)についても同様の構造を推定したが、別途合成した5-メチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドの変異原活性は低く、修飾Fenton試薬処理で生成する変異原は、新規代謝物であることを示唆した。本研究では、新規代謝物が精製により活性が低下すること、これまで変異原と予想していたmutagen Xとは異なること、経時的にmutagen Xへ変換する可能性があることを明らかとした。精製過程で活性が低下するのは、新規代謝物がmutagen Xになるためであると推定した。今後は、構造未知の新規代謝物を単離、同定し、生成機構を検討する。また、変異原活性と反応液中における変異原の生成量を相関させることで、新規代謝物の変異原活性への寄与を明らかとする。

【研究分担者】
稲見圭子	共立薬科大学	薬学部	助手	(Kakenデータベース)
石川さと子	共立薬科大学	薬学部	助手	(Kakenデータベース)