【研究領域課題番号】18H02413 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

光活性化アデニル酸シクラーゼ / 光反応酵素 / 光遺伝学 / 構造解析 / アデニル酸シクラーゼ / 構造生物学

【研究成果の概要】

PACは、最初にミドリムシから発見され以後、複数の原核生物からも相同遺伝子が見出されていたが、いずれも原子レベルでの構造・機能解明までには至ってない。本研究では解明されたOaPAC光活性化メカニズムの構造科学的解明を基に、細胞内でのセカンドメッセンジャー光制御への光遺伝学の展開や、PACの酵素ドメイン改変によるcGMP光産生酵素の創出による光制御医学ツールとして基礎医学的研究で、反応機構解明を向けてOaPACに対して微結晶調製を大量作製し、XFEL(X線自由電子レーザー) を利用し、光感受性タンパク質の多様な光応答機構の解明に成功した。

【研究の社会的意義】

青光により活性化アデニル酸シクラーゼcAMP分子を量産する酵素として、特性解明や生物機能光制御への展開も提唱・実行してきた。本申請者は、PACの相同遺伝子であるOaPACの立体構造解明に世界初めて成功し、光活性化機構に関する構造科学的な研究は本研究グループが先駆的に積み上げてきた。神経興奮の光制御、いわゆる光遺伝学、が急速に普及し、OaPACによるcAMPを介する生体機能光制御も概念上同類とみなされつつあるが、はるかに広範で多彩な生命活動の光制御につながり、血管新生・脳病変原生・神経回路ネットワーキング・記憶などの光発生医学現象の制御・解明・治療・創薬スクリーニング開拓を先導するものである。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】神経科学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19440 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アストロサイト / サイクリックAMP / アデニル酸シクラーゼ / 記憶学習 / 光遺伝学 / cAMP / 光操作 / 記憶 / 光活性化アデニル酸シクラーゼ / グリア / 脳内免疫 / 脳内炎症

【研究成果の概要】

アストロサイトは脳内にもっとも豊富に存在するグリア細胞である。アストロサイトは細胞外環境の維持や脳機能の調節を行うとされてきたが、この機能を発揮するための細胞内シグナリングは不明な点が多かった。そこで、本研究ではin vivoでアストロサイト特異的にcAMPを上昇できる遺伝子改変マウス（mlc1-PAC）を作製し、アストロサイトcAMPの上昇の記憶に対する影響を検証した。その結果、アストロサイトのcAMP上昇が海馬依存的な記憶の固定と障害の両者を調節することを明らかにした。

【研究の社会的意義】

本研究は、記憶・学習を調節する新しい細胞生物学的メカニズムを明らかにした。すなわち、脳内細胞の大部分を占めるグリア細胞のアストロサイトが、細胞内cAMPシグナルの活性化を介して、記憶を双方向性（固定化と障害）に調節することが明らかになった。また、本研究では光遺伝学的手法を、一般的な神経細胞の活動調整ではなく、ではなくグリア細胞のセカンドメッセンジャーのシグナル調節にin vivoで用いるという学術的にも重要な挑戦を成功させた。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)