【研究領域課題番号】20H03747 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

オミックスデータ解析 / がんゲノム医療 / 癌ゲノム医療 / がんゲノム / 遺伝子発現 / バイオインフォマティクス / クリニカルシーケンス / プレシジョンメディシン / オミックスデータ

【研究成果の概要】

本邦ではがんゲノム医療推進のため、慶應義塾大学病院を含む11施設を「がんゲノム医療中核拠点病院」と定め、癌領域におけるクリニカルシークエンスが保険適応となった。申請者の教室ではDNA情報に加え、RNA情報・エピジェネティック情報等を同一検体から収集して多層データ（オミックスデータ）を構築し、腫瘍の全体像を統合的に捉える次世代型クリニカルシークエンスの構築を開始している。この際にゲノム情報と合わせて、患者の転帰を含めた臨床情報を収集することは、より精度の高いゲノム医療の構築のために最も重要な役割を果たす。しかし通常は臨床情報とゲノムオミックス情報を統合解析するためには複雑なバイオインフォマティクスの知識とプログラミング技術が求められ、医療従事者の適切な理解の上で大きな障害となっている。そのため、申請者らはゲノム情報と臨床情報を直感的なマウス操作で解析可能なアプリケーションを使用し、クリニカルシークエンスの結果を臨床情報と合わせて、臨床医のみならず、医療従事者全てが得られた臨床情報をゲノム情報と合わせて、容易に解析する環境を構築した。本研究はゲノム医療時代に、臨床情報の収集を行い、ゲノムオミックス情報と合わせて、カンファレンスなどでオンタイムに統合解析することが可能なシステムを開発し、がんゲノム医療の治療戦略決定システムに対する基盤形成を行なっていくことを目的とした。
この目的のため、臨床情報・副作用情報・PRO(Patient Reported Outcomes)情報をゲノム・遺伝子発現情報と統合解析可能なソフトウェアであるSocratesを開発し、日本IBMの協力を得てIBMクラウド上で走らせることが可能であった。現在、乳がん・食道がんの情報蓄積を行い、クラウド上で自在に解析が可能なシステムを目指して研究が進行中である。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】17H01560 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心不全 / シングルセル解析 / 不均一性 / シングルセル生物学 / 心筋細胞不均一性 / シングルセルRNA-seq解析 / 時空間的遺伝子発現 / シングルセルRNA-seq / イメージング / バイオインフォマティクス / 精密医療 / 心筋細胞 / 遺伝子発現 / イメージング解析 / 分子心臓病学 / 循環器内科学

【研究成果の概要】

心不全は心臓のメカニカルストレス応答機構の破綻により発症するが、個々の心筋の応答不均一性について明らかでない。我々は、シングルセルRNA-seq・1分子RNA ISH・遺伝子改変技術・分子病理解析を統合して、マウス圧負荷心不全モデル・ヒト心不全患者の心筋細胞の不均一性を解析した。その結果、圧負荷で誘導される肥大型心筋は代償型・不全型心筋に分岐し、不全型心筋は心臓の中間層に多いことがわかった。また不全型心筋の誘導にはDNA損傷・p53シグナルの活性化が必要であり、心筋DNA損傷の程度により心不全患者の治療応答性が規定されていることを実証した。これらは、心不全の精密医療に繋がる基盤的成果と言える。

【研究の社会的意義】

本研究により、心臓細胞のシングルセルレベルの遺伝子発現を空間情報と連結して解析する手法が開発され、心筋細胞のDNA損傷・p53シグナルの病的意義を解明するという学術的に大きな成果が得られた。また、メカニカルストレスの結果として心筋細胞に生じる心筋DNA損傷を定量評価することで、心不全患者の「治療応答性の事前予測」を可能にするという社会的にも待望されてきた心不全層別化手法を確立した。本手法は、臨床現場にて日常的に診断目的で採取する心臓生検組織の検体を有効利用するため患者への追加侵襲が存在しないという大きな利点を有しており、精密医療を心不全臨床において実践する上での基盤的技術となると考えられる。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】42,900千円 (直接経費: 33,000千円、間接経費: 9,900千円)

【研究分野】応用微生物学

【研究領域課題番号】22580097 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

きのこ / 光受容体 / 形態変化 / シイタケ / 子実体形成 / 光応答 / バイオインフォマティクス / 遺伝子発現 / 次世代型DNAシーケンサー / 遺伝子 / ゲノム / 応用微生物 / シグナル伝達 / 生体分子 / 農林水産物 / 発生・分化 / 子実体

【研究成果の概要】

きのこの子実体形成には光が必要である。シイタケの光受容体遺伝子 Le.cry は、担子菌初のクリプトクロム型光受容体をコードしていた。その産物Le.CRY の解析 の結果、青色光領域を吸収し子実体形成に関わることが示唆された。プロテオーム解析の結果、 リン酸化や糖鎖付加などの翻訳後修飾を介して、子実体形成に関わる代謝経路やシグナル伝達 経路が存在することが分かった。トランスクリプトーム解析の結果、光応答遺伝子群を網羅・ 同定した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】21380076 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ニュートリゲノミクス / 遺伝子発現 / 栄養 / 生活習慣 / 運動 / 日内リズム / トランスクリプトミクス / プロテオミクス / メタボロミクス / データベース / ポリフェノール / タンパク質栄養 / 統合オミクス / 胎児期栄養 / バイオインフォマティクス / DNAマイクロアレイ / カロリー制限 / タウリン / プロヒビチン / 生体リズム / 生活習慣病

【研究成果の概要】

食品を摂取した動物がどのような応答を示すかを、多数の分子を網羅的に解析するオミクス解析という手法で解析した。遺伝子発現量、タンパク質量、代謝物量など、様々な網羅的解析を組み合わせた。この方向の研究を推進するためのデータベースや解析ツールを改良し、その有効性を実証した。食品のみならず、運動や日内リズムなど関係する生活習慣の影響も合わせて解析することに成功した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)

【研究分野】ゲノム情報科学

【研究領域課題番号】21710208 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオインフォマティクス / マイクロアレイ / 遺伝子発現

【研究成果の概要】

実験によって得られたマイクロアレイデータから比較する二群間で発現変動遺伝子(DEG)を効率的に検出するためには、(1)正規化と(2)検出法の組合せが重要であることを明らかにした。また、研究代表者らが開発したDEG検出法であるWAD法を取り入れることが感度・特異度だけでなく再現性の観点からも重要であることを示した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)

【研究分野】統計科学

【研究領域課題番号】16300088 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

機械学習 / 統計推論 / ブースティング / 遺伝子発現 / タンパク発現 / SNP / プロテオーム / ゲノムデータ / マイクロアレイ / パタン認識 / メタアナライシス / 関数データ解析 / 独立成分分析 / 自己組織化主成分 / 多重比較 / 一塩基多型 / バイオインフォマティクス / バイアスモデル

【研究成果の概要】

バイオインフォマティックスのための新たな統計科学を構築することに貢献した。特にヒトゲノム多様性に由来する様々なデータから合理的な結論を得るための統計的方法論を開発した。具体的な問題としては、遺伝子発現データからの難治性がん疾患遺伝子の発見や、SNPsデータから薬剤感受性を規定する遺伝子多型の同定が挙げられる。これらの目的のために特化した新たな統計的方法を開発,又は開発中である。主な研究成果は次のようにまとめられる.
1.遺伝子発現の表現形との相関研究はグループ・ブースとの提案,実用化が成された.
2.タンパク発現の相関研究は共通ピーク法が実用化され,実データで新たな知見が得られた.
3.ゲノム多様性と治療効果に関連するSNPsの探索は現在,方法論的検討を終えて進行中である.
4.機械学習の方法論として,ゲノムデータの解析を念頭においてブースティングやICAの統計的考察が統一的に成された.
このことによって機械学習の分野で文字・音声・画像認識のために開発された統計的パタン識別の方法,独立線分解析,ブリーフプロパゲイションが、ゲノムデータの解析法に拡張させたことによって更なる方法の提案と普及が期待される。これは統計学、情報学、人工知能分野などを横断的に展開する新分野の誕生への貢献が期待される。一方で今回の研究プロジニクトよって、厳しい管理とよく整理された環境のもとで,ヒト遺伝子解析データの本格的な統計解析が実施されたことは、従来の多くの困難な問題の解決に多大な貢献が期待される。将来的にはいわゆる「テイラーメイド医療」の実現に、統計学の分野からの積極的な貢献となると考えられる。上記の計画を円滑に進めるために癌研究所,国立遺伝研究,国立がんセンター研究所,国立循環器センター研究所の共同研究者との情報交換,共同研究を密接に行った.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2007

【配分額】14,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】林産学

【研究領域課題番号】14360094 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

セルロース / 糖質分解酵素 / セルラーゼ / 糸状菌 / プロテオーム / バイオインフォマティクス / Phanerochaete chrysosporium / 遺伝子発現 / 糖質関連酵素 / 糖分解酵素 / クローニング / キシラン / セロビオース脱水素酵素 / 担子菌 / β-グルコシダーゼ / Grifola frondosa

【研究成果の概要】

糸状菌によるセルロース分解は菌体外においてセルラーゼによりセルロースがセロビオースに変換され,さらにβ-グルコシダーゼによってセロビオースはグルコースに変換されたのち,菌体内に取り込まれてエネルギー源として代謝されていくと考えられてきた。しかしながら,多くの糸状菌ではβ-グルコシダーゼに加えて,セロビオース脱水素酵素と呼ばれる酸化還元酵素がセルロース分解過程で生産されてくることが知られている。
そこで,本研究では,糸状菌が生産する主要なセルラーゼCe17によるセルロースから分解生成物として得られるセロビオースの代謝に関連して,菌体外β-グルコシダーゼ(BGL)およびセロビオース脱水素酵素(CDH)の酵素機能とその遺伝子発現解析を行った。その結果,そのいずれにおいても菌体外でのセロビオース代謝にはCDHのみが関与しており,菌体外BGLは関与しないことを明らかにした。また,菌体外BGLの生理的機能が菌体壁グルカンに関与することを示す生化学的データを得た。さらに,木材劣化に関与する白色腐朽菌のみならず,褐色腐朽菌においてもCDHが同様の働きをしていることを示すデータを得た。
また,白色木材腐朽菌Phanerochaete chrysosporiumのゲノム情報を利用することで,セルロース分解培養系におけるプロテオーム解析の結果,11種類の糖質加水分解酵素とCDHを2次元電気泳動上で確認することができた。さらに,ゲノム情報を用いて1種の新規の菌体外チトクロムb562をコードするcDNAをセルロース培養系からクローニング成功し,またこの遺伝子をメタノール資化性酵母菌Pichia pastorisの発現系において活性型タンパク質として生産することに成功した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2002 - 2004

【配分額】16,800千円 (直接経費: 16,800千円)