【研究領域課題番号】20K12059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

一細胞シーケンシング / バイオインフォマティクス / 確率微分方程式 / 機械学習 / トランスクリプトーム / バイオテクノロジー

【研究成果の概要】

DNAシーケンシング技術やカメラ性能の向上により生物過程の時空間情報が急増している。これにより遺伝子間相互作用の時間的因果関係や、細胞・組織の３次元的配置が生物の振る舞いへ与える効果などを厳密に調べることが可能になってきた。そこで本研究では、生命過程のより高度なモデリングを可能にするための道具として、非線形確率偏微分方程式のパラメータをデータから推定する汎用的な機械学習技術の開発・実装を行うことを目標としている。我々の手法により、既知の自然法則を機械学習モデルに取り込むことが容易になり、時空間データから生物状態変化を引き起こすメカニカルな機構を推定する研究が広まることが期待される。２０２１年度は前年度に開発したテンソル代数演算のライブラリを利用して、確率微分方程式のパラメータの推定アルゴリズムの実装を行った。人工データに対してパラメータの推定を行ったところ、最尤推定量の漸近理論で予想されるパラメータ推定精度が得られることがわかった。これにより手法の核となる開発については成功裏に終了した。２０２１年度の後半からは開発した手法を用いて一細胞RNA-seqデータを解析する研究を開始している。特にミトコンドリアゲノムからのRNA転写物からヘテロプラスミーの程度を推定しその時系列変化のモデリングを試みている。このような研究により細胞状態のゆらぎと時系列変化についてより詳細な情報がデータから引き出せるのではないかと期待している。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】20H04280 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオインフォマティクス / タンパク質間相互作用 / インタラクトーム / 医薬品設計 / ケモインフォマティクス / 機械学習 / 高性能計算

【研究成果の概要】

タンパク質間相互作用 (PPI) を対象としたIT創薬手法の確立は、これまでに治療が叶わなかった疾病の根治や、創薬産業の加速に必須である。PPIを狙う創薬では、①未知のPPIの可能性が網羅的に調べられていないこと、②PPIを標的とする医薬品の計算設計技術がほとんど無いこと、の2点が大きな課題であった。今年度は、未知のPPIを標的とした薬剤分子の設計を可能にする計算技術の研究開発を目的とし、当初の計画に沿ってPPI予測技術の高度化ならびにPPI標的薬の設計指標として適切な指標の構築を行った。
PPI予測技術の高度化では、既存のMEGADOCKの並列化方式の改良や「富岳」スパコンを使った大規模計算のための実装評価を実施した。PPI標的薬剤の設計指標の構築では、既存の薬剤様指標であるQEDの数理モデルを参考に、PPI阻害化合物データベースであるiPPI-DBの収録化合物を用いたPPI阻害剤様指標QEPPIを新たに開発し、論文のプレプリント原稿をChemRxivに公開した。QEPPIによるPPI阻害化合物のスクリーニング性能はQEDやRule of Four指標を上回ることが確認されている。今後、タンパク質の構造情報からの示唆を加えるための手法の構築を行い、QEPPIと組合せた分子生成手法の開発を目指す。なお、予測された化合物の実験的確認を目的とする事前準備として、今年度はHTRF法によるPD-1/PD-L1 binding assay、MDM2/p53 binding assayのアッセイ系を準備した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究領域課題番号】19K08689 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボロミクス / 腎臓病 / 機械学習 / メタボローム / 急性腎障害 / AI / バイオインフォマティクス / ネットワーク生物学

【研究成果の概要】

メタボローム分析装置から得られる大量の解釈困難部分(未知ピーク)の有効利用の可能性を探り、また患者の代謝物質のパターンから急性腎症(AKI)の発症予測を行った。前者では、鶴岡メタボロームコホート研究参加者約3,000人分のメタボロームデータを活用し、生体内の代謝物質を反映すると思われる未知ピークを抽出するためのパイプラインの構築を行った。後者では、AKIを発症した患者の尿に特有の代謝物質の変化を発見できないか調べるべく、手術後に集中治療室に入室した患者121人の、未知ピークを含む尿中メタボロームの分析を行い、さらに機械学習を用いて、その後患者がAKIを発症するかを比較的高い精度で予測した。

【研究の社会的意義】

代謝物質は生命活動の源であると同時に、生命活動の結果合成されるものでもあり、細胞内でどのような現象が起きているかを探る大きな手がかりとなる。細胞内の代謝物質の網羅的分析、すなわちメタボローム分析の応用分野は、分子生物学のような基礎研究にとどまらず、医学や食品学を含めた健康科学にまで広がっており、ガンなどの疾患進行のメカニズムの解明や、新規バイオマーカーの発見等、その成果は多岐に渡る。本研究成果は、メタボロームデータを効果的に情報処理し、検体に関するより多くの情報抽出を可能にするものである。機械学習を活用し、急性腎症発症の予測を比較的高い精度で行えたことでその医学的有用性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】生命・健康・医療情報学

【研究領域課題番号】17K00398 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生命情報学 / カルマンフィルター / 微分方程式 / 機械学習 / １細胞シーケンシング / バイオテクノロジー / バイオインフォマティクス / 確率微分方程式 / 一細胞RNAシーケンシング / 一細胞シーケンシング / 制御工学 / RNA-seq / イネ / トランスクリプトーム

【研究成果の概要】

次世代シーケンシング実験の低コスト化や、顕微鏡の高性能化により、生命状態の経時的変化を細胞レベルで測定する研究が増加している。一般に時系列データは、一時刻点のみの測定データに比べ、要素間の因果関係などを高精度に推定できると期待される。しかし、現時点では、これらのデータの解析には、クラスタリング法など記述的分析法が主に使われており、測定データから、生命状態変化を引き起こすメカニカルな仕組みを推定する研究は多くない。そこで我々は、制御工学の分野で広く使われているカルマンフィルターの理論を生命データに適用するために必要な新規アルゴリズム群を整備し実装した。

【研究の社会的意義】

生命情報科学の分野では人工知能や機械学習といった最新のデータ科学技術を用いたデータ解析が数多く行われているが、これらの技術が既存の確立した物理・化学・生物学の知識と無矛盾な結果を出す保証はなく、自然現象とは関係ないデータの特徴を捉えているのではないかという懸念が常に残る。そこで我々は、制御工学の分野で用いられているカルマンフィルターの理論を活用して、微分方程式のパラメータを測定データから推定する手法を開発した。この手法を用いれば、既知の生命過程の知識を人工知能や機械学習のモデルと統合することが容易になるため、理論生物学の強力な道具立てになることが期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】生命・健康・医療情報学

【研究領域課題番号】16H05879 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

lncRNA / ノンコーディングRNA / RNA修飾 / RNA構造 / リピート要素 / 深層学習 / 長鎖ノンコーディングRNA / 機能エレメント / RNA結合タンパク質 / RNA相互作用 / バイオインフォマティクス / トランスポゾン / 機能推定 / lncRNA-RNA相互作用 / リボソーム / 機械学習 / m6A / 大規模実験情報 / 進化

【研究成果の概要】

タンパク質に翻訳されずにRNA自体が機能を有する長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）の機能を明らかにするために，RNAの配列・構造・修飾・生体高分子との相互作用などの「機能エレメント」に着目し情報学的な観点から多くの研究を行った．例えば，ジャンクだと考えられていたリピート配列がlncRNAの組織特異的な発現に寄与していたり，タンパク質やDNAとの相互作用に寄与していることを明らかにすることによりlncRNAの機能の解明を試みた．これらを通してlncRNAの機能の分類に寄与する情報基盤技術を確立し，広く公開を行った．

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】23,400千円 (直接経費: 18,000千円、間接経費: 5,400千円)

【研究分野】生命・健康・医療情報学

【研究領域課題番号】15H02776 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

スマート創薬 / ケモインフォマティクス / バイオインフォマティクス / IT創薬 / スーパーコンピュータ / 顧みられない熱帯病 / SDGs / 機械学習 / 創薬 / コンピュータシミュレーション / スーパーコンピューティング / 分子シミュレーション / 量子化学計算 / ハイパフォーマンス・コンピューティング / in silico創薬 / in vitroアッセイ / 抗寄生原虫治療薬

【研究成果の概要】

主に熱帯地域を中心にして、いわゆる顧みられない熱帯病（NTDs）と呼ばれる寄生虫・細菌感染症が蔓延している。NTDｓの中でシャーガス病を引き起こす寄生原虫の治療薬候補を、in silicoとin vitroの融合アプローチを取るスマート創薬により探索を行い、4化合物を得ることに成功した。また、X線結晶構造解析に基づき、共結晶構造をProtein Data Bank (PDB)に登録をおこなった（5B1S）。そして、Fragment Molecular Orbital(FMO)法を用いてた解析により、量子化学的相互作用の重要性についても示した。

【研究の社会的意義】

WHOが焦点を当てているNTDsの17の疾患群は、世界で10億人以上が感染しているとされているが、未だ安価で安全な治療薬を入手できない為に、人々の生命を脅かす健康問題に留まらず、経済活動の足かせ・貧困の原因ともなっている。2015年に採択された持続可能な開発目標（SDGs）における目標3においてNTDsの根絶が掲げられており、本研究はシャーガス病治療薬候補探索を行うことで直接的にSDGsへの貢献っているほか、疾病に関わる標的遺伝子、標的蛋白質と薬化合物候補との相互作用様式、化合物のスクリーニングの実験結果等の公開など、NTDsの根絶に向けての基礎データの開示も積極的に行った。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2019-03-31

【配分額】15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)

【研究分野】情報学基礎理論

【研究領域課題番号】25280002 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アルゴリズム / ビッグデータ / 検索 / タンパク質立体構造 / 次世代シークエンサー / バイオインフォマティクス / データ検索 / 機械学習

【研究成果の概要】

統計的モデルにもとづく全く新しいアルゴリズム設計パラダイムであるＳＭＡＤに基づき、タンパク質立体構造データベースを中心とした様々なデータベース上での高速なビッグデータ検索技術の研究開発の実現、およびそれらを活用した応用アルゴリズムの実現をめざして研究を行った。その結果、タンパク質機能予測などを精度を落とさずに高速化することに成功したほか、より幅広いタンパク質立体構造検索の高速検索も実現した。また、次世代シークエンサーデータの解析アルゴリズムなどでも新たな解析手法などを開発することに成功した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)

【研究分野】統計科学

【研究領域課題番号】16300088 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

機械学習 / 統計推論 / ブースティング / 遺伝子発現 / タンパク発現 / SNP / プロテオーム / ゲノムデータ / マイクロアレイ / パタン認識 / メタアナライシス / 関数データ解析 / 独立成分分析 / 自己組織化主成分 / 多重比較 / 一塩基多型 / バイオインフォマティクス / バイアスモデル

【研究成果の概要】

バイオインフォマティックスのための新たな統計科学を構築することに貢献した。特にヒトゲノム多様性に由来する様々なデータから合理的な結論を得るための統計的方法論を開発した。具体的な問題としては、遺伝子発現データからの難治性がん疾患遺伝子の発見や、SNPsデータから薬剤感受性を規定する遺伝子多型の同定が挙げられる。これらの目的のために特化した新たな統計的方法を開発,又は開発中である。主な研究成果は次のようにまとめられる.
1.遺伝子発現の表現形との相関研究はグループ・ブースとの提案,実用化が成された.
2.タンパク発現の相関研究は共通ピーク法が実用化され,実データで新たな知見が得られた.
3.ゲノム多様性と治療効果に関連するSNPsの探索は現在,方法論的検討を終えて進行中である.
4.機械学習の方法論として,ゲノムデータの解析を念頭においてブースティングやICAの統計的考察が統一的に成された.
このことによって機械学習の分野で文字・音声・画像認識のために開発された統計的パタン識別の方法,独立線分解析,ブリーフプロパゲイションが、ゲノムデータの解析法に拡張させたことによって更なる方法の提案と普及が期待される。これは統計学、情報学、人工知能分野などを横断的に展開する新分野の誕生への貢献が期待される。一方で今回の研究プロジニクトよって、厳しい管理とよく整理された環境のもとで,ヒト遺伝子解析データの本格的な統計解析が実施されたことは、従来の多くの困難な問題の解決に多大な貢献が期待される。将来的にはいわゆる「テイラーメイド医療」の実現に、統計学の分野からの積極的な貢献となると考えられる。上記の計画を円滑に進めるために癌研究所,国立遺伝研究,国立がんセンター研究所,国立循環器センター研究所の共同研究者との情報交換,共同研究を密接に行った.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2007

【配分額】14,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】統計科学

【研究領域課題番号】13480071 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオインフォマチックス / SNPハプロタイピング / 遺伝子発現データ / アダブースト / 独立成分分析 / 自己組織化主成分分析 / プロテオーム / 関数データ解析 / 統計学 / DNAマイクロアレイ / 機械学習 / 統計推理 / SNPデータ / ブースティング / ロバスト / ニューラルネット / 統計推測 / モデル特異性 / 独立成分解析

【研究成果の概要】

1.バイオインフォマチックスへの挑戦
癌研究会ゲノムセンターとの共同研究で行ったSNPハプロタイピングの研究がBioinformaticsに掲載予定,国際特許申請中である.次なるプロジェクト,SNPハプロタイプブロックの同定問題について藤澤主導で進行中で論文準備の段階にある.さらに月例のゲノム研究会においてプロテオームの関数データ解析についても同時進行している.日本統計関連学会連合大会2003・企画セッションにおいて,「SNP統計解析における統計的諸問題」を松浦,江口が企画した.11月に柳川教授(九州大学)の紹介で,P.R.Sen教授(ノースカロライナ州立大)の公開講演会をオーガナイズした.また遺伝子発現のデータベースについて,国立遺伝学研究所の舘野研究室を2度訪問し,意見交換を行った.
2.ブースティング法の拡大と統計理論
この3年間プロジェクトを通して行われた月例アダブースト研究会(村田,金森,江口,竹ノ内君(統計科学,総研大修了予定)も成果が出始めている.Uブースト・アルゴリズムの提案,統計的一致性とベイズルール同値性の両立について新しい理論が建てられた(Neural Computation掲載予定).また,イータブーストのミスラベル・ロバストネス(Neural Computation,2004,掲載)は医療診断などラベルの観測にノイズが入る場合に有効であることが示された.
3.独立成分分析と主成分分析
奈良で4月に開催されたICA国際会議第4回の組織委員(村田,南,江口)を勤めた.また自己組織化主成分分析(J.Machine Learning Researchに掲載予定)を1の遺伝子発現データに適用して好結果が得られた.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2001 - 2003

【配分額】10,100千円 (直接経費: 10,100千円)