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本研究はDNAワクチンなどの核酸をベースとした免疫療法において、今まで知られていたTLR9を介したDNAの自然免疫反応やその後の獲得免疫などを含めた生体の防御反応にと比較して各々がどのような役割を担っているかを解明することを目的としている。
ワクチンの効果にはアジュバントになる分子または因子が必須であることが知られている。DNA ワクチンに関しては、プラスミドに存在するCpGモチーフという特殊なDNA 配列がToll-like receptor 9(TLR9)に認識されて起こる自然免疫の活性化がアジュバント効果を担っていると考えられていた。しかし、今回の研究でそのアジュバントの因子とは、CpGなどの配列ではなく、DNAの右巻きの二重らせん構造(B-form DNA)であり、それがTLR9を「介さずに」、細胞内でTank-Binding Kinase 1(TBK1)という酵素(シグナル伝達分子)が活性化されることでDNAワクチンの効果が誘導されていることを遺伝子欠損マウスを使った実験で突き止めた。
さらに、骨髄移植の実験を用い、細胞ごとのTBK1の役割を検討した結果(1) DNAワクチンによるCD4T 細胞、B細胞(抗体)の誘導には樹状細胞などの免疫細胞でのTBK1依存性の自然免疫活性化経路が重要であること、(2) 細胞性免疫誘導のためにはDNAが主に取り込まれる筋肉細胞などにおける、TBK1依存性の自然免疫活性化シグナルが重要であることなどが明らかになった。最後に、最近TLRに依存しないDNAのセンサー分子として発表されたDAI(ZBP1)という分子の遺伝子欠損マウスを作製し、同様にDNAワクチンを投与したが、TLRに依存しないDNA(B-DNA、DNAワクチン)の認識にDAIは必須ではないことが判明、さらに未知の受容体分子の存在が示唆された。

【研究分担者】
審良静男	大阪大学	微生物病研究所	教授	(Kakenデータベース)
堀井俊宏	大阪大学	微生物病研究所	教授	(Kakenデータベース)
COBAN Cevayir	大阪大学	微生物病研究所	特任助教	(Kakenデータベース)
武下文彦	横浜市立大学	大学院・医学系研究科	准教授	(Kakenデータベース)
小山正平	東北大学	大学院・医学系研究科	特別研究員
川越龍方	大阪大学	医学系・研究科	大学院生