Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

大腸癌 / マウスモデル / バイオマーカー / RAS / TGFbetaRII / Kras / TGFbeta / 遺伝子改変マウス / 大腸癌マウスモデル / KRAS変異型大腸癌 / MSI大腸癌マウスモデル

私共が確立した２種類の遺伝子不安定性大腸浸潤癌モデル（大腸上皮細胞特異的コンディショナルApcノックアウトマウス）を応用して、Apc変異に別のドライバー遺伝子（Kras, TGFβIIR）を追加した複合的な遺伝子改変マウスモデルを作製した。Apc+Kras変異マウス腫瘍は中分化腺癌で分化度が低下しており、網羅的遺伝子解析によってGLUT1が上昇、RCAN2が抑制される標的遺伝子として同定した。Apc+TGFβIIRk欠損マウスでは、GSDMCが上昇していた。これらのマウスからドライバー遺伝子のgenotype-phenotypeの相関や標的遺伝子など、治療に有用なバイオマーカーが同定できた。

子宮体癌 / 卵巣癌 / 分子標的治療 / ゲノム解析 / バイオマーカー / PI3K / cyclin D1 / DNA修復 / PI３K / TP53 / アポトーシス / 遺伝子変異 / 卵巣明細胞腺癌 / Ras / 染色体コピー数異常 / マイクロサテライト不安定性 / 転移 / 診断的バイオマーカー / PI3K経路 / mTOR / PIK3CA / PTEN

我々は子宮体癌と卵巣癌（特に明細胞腺癌）において、癌特有のシグナル伝達経路の異常に着目し、新規分子標的治療薬の有効性とそのバイオマーカーについて新たな知見を得た。
1. 子宮体癌、卵巣明細胞腺癌において、PI3K経路を阻害する薬剤（PI3K/mTOR同時阻害剤）の有効性を示した。治療効果を予測するうえで、がん遺伝子KRAS変異陰性やがん抑制遺伝子TP53の変異陰性が有用であることを明らかとした。
2．子宮体部・卵巣同時発生癌において、ゲノム解析により正確な診断と予後予測が可能であることを解明した。また、子宮体癌においてCyclin D1変異やDNA修復経路異常が重要であることを示した。

Ras / PI3K / SNPタイピングアレイ法 / 染色体不安定性 / 染色体コピー数異常 / 予後不良因子 / AKT1 / 子宮体癌 / PIK3CA / PTEN / PI3K経路 / MAPK経路 / バイオマーカー / 分子標的治療

我々は子宮体癌におけるRas-PI3K経路の活性化に着目し、その活性化に関わる因子を網羅的に解析した。また、本経路を阻害するmTOR阻害剤の抗腫瘍効果を子宮体癌細胞株で検証した。
1.癌遺伝子AKT1(E17K)の変異を子宮体癌において初めて報告した。AKT1(E17K)変異は子宮体癌臨床検体89例中2例(2.2%)にみられ、この2例はいずれも他のPI3K関連遺伝子(PIK3CA,PTENおよびK-Ras)に変異を有さなかった。
2.我々は31例の子宮体癌検体において染色体不安定性、マイクロサテライト不安定性(MSI)、さらにはRas-PI3K 経路の遺伝子変異を含めて、網羅的なゲノム解析を施行した。染色体コピー数異常を5か所以上で有するもの(CIN-Extensive)は29%にみられ、1-4か所(CIN-Intermediate)は55%、コピー数異常なし(CIN-Negative)は16%であった。MSI陽性はCIN-Extensive症例において頻度が低い傾向があった。多変量解析の結果、CIN-Extensiveは独立した予後不良因子であることが明らかとなった。Ras-PI3K経路に関連した遺伝子発現異常は、ゲノム不安定性の種類によらず、子宮体癌において極めて高頻度にみられることを証明した。
3.Ras-PI3K経路を標的とした分子標的治療薬として、子宮体癌13株に対してmTOR阻害剤RAD001(eveolimus)を添加した。MTTアッセイにて、細胞増殖抑制能が確認され、特にK-Ras/PTEN/PIK3CAのいずれかが変異陽性である11株のうち、10株で感受性が高かった。

【研究連携者】
外丸祐介	広島大学	自然科学研究支援開発センター	教授	(Kakenデータベース)
池上恒雄	東京大学	医科学研究所	准教授	(Kakenデータベース)
大上直秀	広島大学	医歯薬保健学研究院	准教授	(Kakenデータベース)
朝長毅	独立行政法人医薬基盤研究所	プロジェクトリーダー	(Kakenデータベース)
大段秀樹	広島大学	医歯薬保健学研究院	教授	(Kakenデータベース)

【研究協力者】
安達智洋
斉藤保文
三口真司
新津宏明