【研究分野】小児外科学

【研究領域課題番号】17H04355 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児がん / 免疫チェックポイント蛋白 / 免疫療法 / 腫瘍幹細胞 / ＰＤ－１ / ＰＤ－Ｌ１ / 免疫チェックポイント阻害 / 小児がん腫瘍幹細胞・微小転移細胞の増殖抑制 / 癌 / 外科 / 病理学

【研究成果の概要】

C3H系マウスに骨肉腫LM８細胞株を移植し、原発巣を切除して肺転移のみとした実験系で、免疫チェックポイント阻害（PD-L1抗体 、Tim-3抗体）とOX-40抗体による免疫系賦活を同時に行う免疫療法の効果を検討した。免疫療法群で有意な生存率の改善と肺転移巣の縮小が示された。原原発巣切除により免疫療法単独もしくは原発巣切除のみの場合よりも有意に高い生存率が得られ、この新規免疫療法の有用性が示された。神経芽腫細胞株移植モデルを用いた検討では免疫療法の効果が残存腫瘍細胞数に影響されることが示された。一方でヒト小児がん組織では化学療法前後とも免疫チェックポイント蛋白ならびに関連分子の発現は弱かった。

【研究の社会的意義】

従来、PD1,PDL1の発現や細胞表面抗原の変異が少ないために免疫チェックポイント蛋白阻害療法の効果に疑問がもたれていた小児がんで、免疫賦活を併用することでこの免疫療法が有用であることを示した点で大きな意義があると考える。また従来は原発巣の切除は転移装が制御された場合に適応とされていたが、免疫療法を組み合わせることにより、腫瘍残存量を基盤に小児がん集学的治療の組み立てを根幹から見直させる大きな意義をもつものと考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16K09320 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Cullin3 / 細胞内膜輸送メカニズム / ANKFY1 / 消化器がん / PD-L1 / Cullin 3 / 細胞内膜輸送 / 癌 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

細胞内膜輸送経路を可視化する系の構築を試みた。最初に胃癌細胞株（NUGC3)において細胞内膜輸送経路を可視化する系を構築した。さらに、Cullin3は、integrin β1の細胞膜への輸送制御することを見出した。integrin β1の細胞膜への輸送制御するメカニズム関わるBTB結合タンパク質の見出すため、175種のBTB結合タンパク質を欠失させ、ANKFY1がintegrin β1の細胞膜への輸送制御に関わることを見出し、細胞内でCullin3に結合し、integrin β1の細胞膜への輸送制御している。今後PD-L1細胞内膜輸送の制御にこれらの分子メカニズムが関与するかを検討する。

【研究の社会的意義】

本研究では、PD-L1の発現に関与するCUL3-BTBPを同定し、CUL3- BTBP複合体が関与する生体機能を解析することで、ヒト消化器がん細胞ではこれまで全く明らかにされていないCUL3依存的ながん免疫制御機構が分子レベルで解明されることが可能となる。その結果PD-L1をターゲットにした新たながん免疫療法の道を開くと考えられる。CUL3-BTBが、PD-L1発現を制御するメカニズムを細胞内小器官レベル、分子レベルで明らかにするといった報告はなく、独創的で、非常に意義深い。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)