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上皮内肺がん17例、微小浸潤腺がん2例について、全ゲノム/RNAシークエンスデータおよび長鎖シークエンスデータを取得し、進行がんと比較することで、総合的に早期肺発がん機構のメカニズムの推定を行った。既知のがん遺伝子変異としては、EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2遺伝子の変異、RET遺伝子融合は、早期肺がん形成に働くドライバー変化であることが明らかにされた。一方、TP53やSMARCA2/4がん抑制遺伝子の変異は、上皮内がん、微小浸潤腺がんでは認められず、進行がんのみに存在したことから、TP53遺伝子失活は浸潤能等悪性度獲得に機能することが明らかにされた。進行肺がんの一部では、Hyper-mutator症例が見られるが、早期肺がんでは見られず、大規模構造変化については、上皮内がんと比べて進行肺がんで増加することが明らかとなった。
一方、肺がんでみられるものを含めたRET遺伝子の各種点変異について、NIH3T3細胞やBa/F3細胞を用いたTransforming assayを行った。この際、甲状腺がんでの既知ホットスポット変異M918Tを陽性コントロールとして評価したところ、当該変異よりもその力は弱いもののNIH3T3細胞やBa/F3細胞を形質転換させる変異が多数存在し、それらは細胞外ドメインにも及ぶことが明らかになった。細胞外ドメイン変異は、恒常的な二量体化、ERK分子の活性化をもたらし、NIH3T3やBa/F3の形質転換細胞の増殖能はRETキナーゼ阻害薬セルパカチニブ、プラルセチニブの投与により抑えられた。以上のことより、RET遺伝子の点変異は、肺がんなど、複数のがん種の発がんに寄与し、治療標的分子となることが示された。

【研究分担者】
鈴木絢子	東京大学	大学院新領域創成科学研究科	准教授	(Kakenデータベース)