【研究領域課題番号】18K19468 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / ヘルペスウイルス / 抗体 / 造血器腫瘍

【研究成果の概要】

悪性腫瘍に対する新たな治療法として、単純ヘルペスウイルス（HSV）を用いた腫瘍溶解性ウイルス療法が有望視されている。最近、私たちの研究グループの内田らは、HSVのエンベロープに表出する糖タンパク質gDに変異および欠失を施すことにより本来の受容体に結合不能とすると同時に、様々な腫瘍表面抗原に対する単鎖抗体を挿入することにより、標的とする腫瘍細胞のみに効率よく侵入することができる標的化HSVを構築することに成功した。本研究では、この標的化HSVを造血器腫瘍の治療に応用するための基礎検討を行った。その結果、私たちの標的化HSVは、固形腫瘍のみならず造血器腫瘍に対しても有効である可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（HSV）療法の研究開発はこれまで主に固形腫瘍を対象として進められてきており、これを造血器腫瘍の治療に応用することを目的とした研究はほとんど進められていないのが現状であった。本研究では、私たちの研究グループの内田らが独自に開発した標的化HSVの特長を活かすことにより、造血器腫瘍を対象とした腫瘍溶解性HSV療法の可能性に挑んだ。本研究で得られた成果をさらに発展させてゆくことにより、造血器腫瘍の実地臨床に耐え得る高い治療効果と安全性を両立した新たな治療薬を創出できる可能性があると考えられる。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2018-06-29 - 2020-03-31

【配分額】6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)

【研究分野】外科学一般

【研究領域課題番号】17H01578 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腫瘍免疫 / がん免疫療法 / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / 遺伝子治療 / 実験外科学 / 癌 / 免疫 / 遺伝子 / トランスレーショナルリサーチ / 生体機能利用

【研究成果の概要】

我々の開発したウイルス伝搬能が高く特徴的な細胞死を誘導できる膜融合能増強型標的化改変型単純ヘルペスウイルスの抗腫瘍効果について、直接的細胞傷害性に加えて免疫学的反応の検討も可能な同系マウス腫瘍モデルを構築した。そして我々が上記治療法の併用療法として注目している新規チェックポイント分子であるMilk fat globule- epidermal growth factor- factor 8 (MFG-E8)に対する阻害抗体治療実験に使用できるマウス・モノクローナル抗体も作製した。同時に、実際のがん患者において、MFG-E8の存在ががんの進展に関して重要なものであるという証拠も得ることができた。

【研究の社会的意義】

免疫療法は、今や、がん治療の標準的治療法の一つである。しかし、その奏効率は必ずしも高いものではないため、がん細胞を直接傷害できる治療法との併用による治療効果の改善が模索されている。我々は、腫瘍融解性ヘルペス・ウイルス療法が、その役割を担いうるものと考え、患者と同様な免疫反応を持つマウスを用いた実験に必要な腫瘍モデルと、免疫治療実験に使える抗体試薬を作製した。また同時に、実際のがん患者においても、我々の注目している免疫関連分子が重要な働きをしていることを見出した。この研究成果により、今後、有望な腫瘍融解ウイルスと免疫療法との併用療法の開発が加速できると考えられ、学術的・社会的意義は高い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】42,380千円 (直接経費: 32,600千円、間接経費: 9,780千円)

【研究分野】獣医学

【研究領域課題番号】15H04598 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

dog / cancer / immune checkpoint / oncolytic virotherapy / DNA vaccine / 犬 / 腫瘍 / 免疫 / ガン / 治療 / レオウイルス

【研究成果の概要】

犬の悪性腫瘍に対する新しい治療法の基盤を確立するために、レオウイルスを用いた腫瘍溶解性ウイルス療法、DNAワクチン、PD-1キメラ抗体の担ガン犬を用いた臨床試験を行なった。腫瘍溶解性ウイルス療法については、19頭の様々な腫瘍をもった犬に投与し、その臨床的な効果について検討でき、一部の症例において効果が認められた。DNAワクチンについては、マウスを用いてDNAワクチン増強効果を誘導できる系は樹立できなかった一方、臨床試験においては2頭において長期生存が認められた。PD-1キメラ抗体については、抗体作製から実際の症例の投与まででき、犬で初めてのPD-1抗体医薬ができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】ウイルス学

【研究領域課題番号】15K15144 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

遺伝子治療 / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / ヘルペスウイルス / 抗体 / がん

【研究成果の概要】

単純ヘルペスウイルス（HSV）を用いた腫瘍溶解性ウイルス療法が有望視されている。私たちは最近、単純ヘルペスウイルス（HSV）の外被糖蛋白質gDに単鎖抗体を挿入することにより、がん細胞表面抗原のみを介して細胞内に侵入する標的化HSVプラットフォームの構築に成功した。本研究では、別の外被糖蛋白質gBもgDと同様に標的化改変を施すことが可能であるかどうかにつき検討を行った。gB蛋白質の様々な部位に単鎖抗体あるいはリガンドを挿入したところ、変異gBの多くは細胞表面に発現することが確認された。さらに、ウイルスの細胞内侵入能を損なわない変異gBも認めたことから、gBの標的化改変の可能性が示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】腫瘍治療学

【研究領域課題番号】25290059 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

遺伝子治療 / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / ヘルペスウイルス / 抗体 / がん / 腫瘍溶解ウイルス療法

【研究成果の概要】

私たちは最近、単純ヘルペスウイルス（HSV）の外被糖蛋白質gDに単鎖抗体を挿入することにより、がん細胞表面抗原のみを介して細胞内に侵入する標的化HSVプラットフォームの構築に成功した。本研究では、膜融合能を増強する機能を有することが知られているsyncytial変異を本標的化HSVに導入することにより、がん細胞に広範な細胞融合を生じるとともに強力な殺細胞効果をもたらす新規標的化HSVの作製に成功した。さらに私たちは、独自のモノクローナル抗体リソースを活用して、epithelial cell adhesion molecule（EpCAM）を標的とする新たながん標的化HSVの作製に成功した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)