核酸－タンパク質複合体形成に最適化した毒性のない核酸医薬の開発
【研究分野】生体関連化学
【研究キーワード】
核酸医薬 / 化学修飾核酸 / アンチセンス核酸 / RNaseH / オフターゲット効果 / 核酸化学 / RNase H / DNA / RNA / アンチセンス / 有機合成 / 分子動力学計算 / 修飾核酸
【研究成果の概要】
核酸-タンパク質複合体形成に最適化した化学修飾の開発により、RNaseH依存型アンチセンス核酸のオフターゲット効果を抑制する方法論の構築を行った。X線結晶構造解析で見られた構造を初期構造に分子動力学計算によって複合体形成における構造的特徴を抽出し、複合体形成に適した構造に固定化する化学修飾を設計、合成した。再構成系でRNaseHの複合体形成位置を確認したところ、予期した通り、複合体形成の制御に成功した。またトランスクリプトーム解析より、オフターゲット遺伝子の数の抑制を確認、細胞生存率の向上がみられた。本成果により、安全性の高い核酸医薬品の開発に新たな方法論を提唱することができた。
【研究の社会的意義】
核酸医薬品は、従来は治療することのできなかった疾患に対し、治療法を開発することができる新たな医薬品の形態です。非常に効果的な方法論である一方、予期せぬ標的外遺伝子の作用は安全性上の懸念となり、核酸医薬品の迅速な開発を妨げてきました。本研究では核酸医薬品の安全性上の懸念の解決を目指し、核酸医薬品の一種であるRNaseH依存型アンチセンス核酸において、原理的に安全性が向上する方法論を提唱しました。本成果は、核酸医薬品の今後の迅速な開発に貢献することが期待されます。
【研究代表者】
【研究種目】若手研究(A)
【研究期間】2017-04-01 - 2021-03-31
【配分額】19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円)