G蛋白質と疾患:分子機構の解析とシグナル制御
【研究分野】内分泌学
【研究キーワード】
G蛋白質 / レセプター / 分子機構 / G蛋白質病 / 遺伝子治療 / 脱感作 / 心肥大 / インバースアゴニスト
【研究成果の概要】
1)G蛋白質病解析に基づくG蛋白質の作用メカニズムの解明:
我々は、レセプターによるG蛋白質活性化モデルを提唱してきたが、(1)新しいG蛋白質病で発見されたAVDT変異体を解析し、自体シグナルに対し抑制的に作用することを明らかにした。(2)αとβγの相互作用に関与する変異体を解析した。
2)新しいレセプター・G蛋白質シグナル機構と病態への関与:
(1)メカニカルストレスにより、AT1レセプターがアンジオテンシンII非依存性に自立的に活性化されることを明らかにした。(2)ある種のAT1レセプターブロッカーがインバースアゴニストとして作用することによって、この自律的活性化を抑制することを明らかにした。新しいレセプターの活性化機構と制御機構として普遍性を有すると考えられる。(3)レセプターシグナルの脱感作のメカニズムとその抑制機構と明らかにした。
3)G蛋白質シグナルの解析・制御ツールをデザインしシグナルを制御する:
G蛋白質活性化モデルに基づき、レセプター、βγを標的としこれを抑制するGα変異体を作製してきた。これまでの解析を応用して、各Gαの変異体のデザインを改良・作製した。
4)疾患モデル系への選択的遺伝子導入の試み:
遺伝子導入による制御・治療を展望して、G蛋白質変異体を、心肥大・高血圧などのモデル系の細胞/動物へ、アデノウイルスを用いて遺伝子導入し、効果を検討した。
【研究代表者】