【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】17K11159 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎細胞癌 / 分子標的治療 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 遊離DNA / 血清遊離DNA / バイオマーカー / 癌

【研究成果の概要】

転移性腎細胞癌症例ではベースライン血清遊離DNA量が増加しているのが確認された。また、臨床リスク分類でpoorリスク群症例でベースライン血清遊離DNA量が増加しているのが確認された。同時に臨床データベースと比較した解析により、ベースラインの血清中C反応性蛋白高値症例においては血清遊離DNA量が増加しているのが確認された。これらの結果より、ベースライン血清遊離DNA量を測定することによってファーストライン薬物療法の奏功期間をある程度予測できる可能性が示唆された。また、臨床リスク分類でpoorリスク群症例でベースライン血清遊離DNA量が増加している症例は予後不良であった。

【研究の社会的意義】

日本国内で転移性腎細胞癌に承認されている分子標的薬および免疫チェックポイント阻害薬は合計10薬剤存在するが、いずれの分子標的薬も適応は「根治切除」不能又は転移性の腎細胞癌」とされており、個々の症例に対して担当医が治療薬を決定しているのが現状である。高額な新規薬剤が保険診療で使用されていることもあり、良好な治療反応が期待できる症例の選別に有効なバイオマーカーなどの同定は喫緊の課題である。本研究の結果により、現行の臨床リスク分類におけるpoorリスク群症例をベースライン血清遊離DNA量でさらに層別化できる可能性が示唆された。より適切な薬剤選択につながることが期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】16K11037 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎細胞癌 / イムノチェックポイント / B7-H4 / 尿路悪性腫瘍 / ELISA / 癌 / 免疫学

【研究成果の概要】

血清中の可溶型B7-H4濃度は腎細胞癌患者において、健常人と比べて有意に増加していた。この結果から、有効な血清腫瘍マーカーになりうることが示唆された。また、可溶型B7-H4は、非転移性腎細胞癌患者の無増悪生存率と全生存率とも関連を認めたことより、有効な予後予測因子になりうることが示唆された。
また、マウスの解析において、膜型B7-H4のT細胞に対するダイレクトな有意な抑制作用は認めなかった。一方、腎細胞癌患者において可溶型B7-H4濃度は末梢血中の好中球数と正の相関を認めた。

【研究の社会的意義】

近年、進行癌における癌の微小環境の研究が注目を集め、進行している。これらの研究で、好中球を含めた骨髄系の細胞が、細胞障害性T細胞を抑制し癌の増殖に有利に作用していることが示されている。
可溶型B7-H4と好中球への作用機序のさらなる詳細な解析により、癌細胞の免疫逃避のメカニズムが明らかになる可能性がある。
このようにB7-H4を介した免疫系のさらなる解析により、新たな免疫治療への開発の可能性が期待できる。今後の研究の蓄積が待たれる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】16K08724 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マイクロRNA / 腎細胞がん / miR-200 / EMT / miRNA / トランスレーショナルリサーチ / 癌 / 遺伝子 / 発現制御 / 病理学

【研究成果の概要】

腎細胞がん95症例におけるmiRNA異常を網羅的に解析した。がん組織で発現異常を示した191分子を同定し、パスウェー解析により4つの分子経路が判明した。最も有意だった上皮間葉移行 (EMT)分子経路にはmiR-200ファミリーの5分子が含まれており、また、腎がん細胞株を用いた解析においてmiR-200ファミリーの発現レベルがEMT制御に関与することを証明した。さらに、miR-200ファミリーおよび標的遺伝子CDH1の発現レベルは腎細胞がんの悪性進展や症例の予後に有意に逆相関していることが判明し、miR-200ファミリーの発現低下が腎細胞がんの悪性進展、特にEMT等に寄与する可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

本研究は多数の腎細胞がん症例より得られた質の高いがんおよび対照非がん腎組織検体を用いてmiRNA発現の網羅的解析を行い、腎細胞がんの臨床病理学的悪性度と症例の予後を規定するmiRNAを同定し、腎発がんにおけるmiRNA発現異常の意義を明らかにした。今後、本研究成果を新規治療標的候補やコンパニオン診断マーカーに応用し、腎細胞がんの個別化医療を目指しており、十分に学術的・社会的意義があるものと考える。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】15H04977 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎細胞癌 / 分子標的治療 / 治療抵抗性 / リスク分類 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 癌 / 血管新生 / 耐性

【研究成果の概要】

芳香族炭化水素受容体(AhR)の腎細胞癌の浸潤や進展との関連を解析した。AhRの発現は予後不良因子であり、活性化によって上皮間葉転換が促進され、腫瘍の浸潤を促進することを示した。
スニチニブ治療後のがん組織を解析した結果、腫瘍血管はほとんど死滅しているものの、細かな腫瘍血管が残存し、その腫瘍血管にはVasohibin-1が発現していることを発見した。またスニチニブの効果に血中のMDSC (myeloid derived suppressor cell) の数が予後不良因子であることを示した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円)