【研究領域課題番号】18K08317 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス / エピゲノム / トランスクリプトーム / EBウイルス / 悪性リンパ腫 / EZH2

【研究成果の概要】

腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/2依存的なエピゲノム異常の機能的重要性を示し、エピゲノム治療が有望であることを証明した(Cell Rep 2019)。シングルセル解析技術による感染細胞の高感度解析プラットフォームも確立した。

【研究の社会的意義】

前癌状態の解明は、癌の予防、早期治療介入を達成する上で不可欠である。HTLV-1及びEBV感染は最初のhitであることは自明であるが、発症リスク評価は確立されておらず、臨床的に有効な介入法もない。関連疾患発症後の予後は極めて不良である。本研究の成果は、将来の早期治療介入の実現において重要な基礎的データであり、今後のさらなる研究によってエピゲノム異常を標的としたより安全で効果の高い治療法の開発が促進されると期待される。また、エピゲノム異常による素地の形成が、がんの進化過程において不可欠であることを示す重要な成果である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】人体病理学

【研究領域課題番号】16K08667 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

HTLV-1 / ATL / DNAメチル化 / 1細胞解析 / ライブセルイメージング / 網羅的解析 / de novo methylation / DNA methylation foci / １細胞解析 / HTLV-I / ウイルス / 腫瘍病理学 / エピジェネテイックス / 成人T細胞白血病

【研究成果の概要】

成人T 細胞白血病・リンパ腫(ATL) はHTLV-I を原因ウイルスとする疾患であり、病期の進んだ症例の予後は大変不良で有効な治療法は確立されていない。我々は新たに開発したメチル化DNA結合蛍光蛋白MBD-EGFP によるDNA メチル化ライブイメージング法を用いて環境変化に応答するDNAメチル化動態をライブ解析した。網羅的DNAメチル化・遺伝子発現解析よりHTLV-1tax癌遺伝子発現ONの後、標的遺伝子群のDNAメチル化は次の定常状態への移行がみられ、生理的・病理的細胞内外環境変化に伴い標的遺伝子群のDNAメチル化平衡の変化による遺伝子発現異常誘導が発症に重要であることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

我々はこれまでに超微量検体を用いて造血器腫瘍のＤＮＡ異常メチル化を高感度・高精度に検出する方法を開発し、造血器腫瘍の早期診断、また低悪性度から高悪性度病型への進展可能性を評価する検査方法の開発に成功した。本研究に於いてlive cell imaging法を用いてHTLV-1tax癌遺伝子発現がＤＮＡ異常メチル化を誘発し遺伝子発現異常を引き起こすことを直接示し、そのダイナミックスを解析した。ＤＮＡ異常メチル化誘発機構と発癌との関連を明らかにすることは、エピジェネテイック制御が可逆的であることから将来悪性腫瘍の新規早期発見・早期治療法更に予防法につながる可能性があり,さらなる発展が期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】神経内科学

【研究領域課題番号】16H05323 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経病態免疫学 / HAM / HTLV-1 / エピジェネティクス / エピゲノム操作 / ゲノム操作

【研究成果の概要】

HTLV-1関連脊髄症（HAM）の主病態は、HTLV-1感染細胞の異常に起因した過剰な免疫応答による脊髄の慢性炎症と考えられているが、その発生メカニズムについては不明な点が多かった。我々は、HAM患者のHTLV-1感染細胞において炎症性遺伝子（IFN-gamma, T-bet, CXCR3）の発現が、同じHTLV-1により引き起こされる成人T細胞白血病（ATL）細胞との重要な相違点であることを示し、その異常形質の獲得と維持にヒストンメチル化酵素の過剰発現が関与していることを証明した。

【研究の社会的意義】

近年、エピゲノム創薬は様々な疾患においても有望視されており、本研究で推進するHTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態形成におけるエピゲノム異常の役割に関する解析は、HAMを起点として多くの難病への病態解明や新薬開発にも貴重な情報となり、将来の医療発展にも大きく寄与すると期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】ゲノム医科学

【研究領域課題番号】15K06907 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

microRNA / エピジェネティクス / 悪性リンパ腫 / HTLV-1 / ATL / 遺伝子翻訳 / リンパ腫 / B細胞リンパ腫 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

本研究では、新たな機能的miRNAのスクリーニング法として、RISC-capture法を確立した。これにより悪性リンパ腫細胞においてmiRNAの機能が異常に低下していること、その結果本来抑制されるべきBCR経路などのシグナル伝達経路の脱制御が起こり、慢性的な活性化を引き起こすメカニズムが明らかになった。さらにmiRNA発現異常メカニズムとしてエピジェネティック異常を同定し、腫瘍化過程におけるエピゲノム異常の重要性を示した。さらに腫瘍化における遺伝子翻訳異常の重要性も明らかにし、これらに対する阻害剤が次世代創薬につながることを示した。

【研究種目】基盤研究(Ｃ)

【研究期間】2015-10-21 - 2018-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】ウイルス学

【研究領域課題番号】24790436 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / HIV-1 / HTLV-1 / 潜伏化 / ATL / ウイルス / 遺伝子 / シグナル伝達 / miRNA

【研究成果の概要】

1. HIV-1の潜伏化過程を可視化できる新たなレポーターを作成し、感染初期におけるLTRの制御機構を解析した結果、感染初期にウイルス遺伝子発現の異なる集団が同時に形成、維持されることを初めて実験的に証明した。さらに感染初期に集団の一部にpolycomb依存的な転写抑制が起こり、感染細胞集団の不均一性を成立させていることがわかった。
2. ATL細胞、Tax発現T細胞及び正常T 細胞におけるH3K27me3及びH3K4me3のメチル化パターンを網羅的に解析した。ATL細胞は休止期T細胞と比べてH3K27me3の蓄積が顕著であり、またTaxの発現はATL細胞で見られるメチル化異常の一部を再現した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】23390250 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

血液腫瘍学 / HTLV-1 / NP-κB / エピジェネティクス / シグナル伝達 / NF-κB

【研究成果の概要】

ATL検体を用いた大規模解析データを基盤に、ATL細胞のシグナル伝達及びエピジェネティック異常を中心に解析を行った。CD7/TSLC1の発現パターンでATL細胞を分取する新たな系の構築に成功し、各病型の腫瘍細胞の正確な遺伝子発現パターンを明らかにした。またATL細胞におけるp38及びHedgehog経路の活性化、Helios遺伝子のスプライシング異常を発見し、機能的役割についても明らかにした。さらにエピジェネティック異常の原因であるEZH2の過剰発現の分子機構やATL細胞のエピエジェネティックな異常の全体像を明らかにした。ATL細胞はエピジェネティック異常に強く依存した腫瘍細胞であった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)