【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】16K15499 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腫瘍免疫 / エピジェネティクス / p53 / DNAメチル化阻害剤 / ヒストンアセチル化阻害剤 / 急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群 / ヒストン脱アセチル化阻害剤 / MLL転座型白血病 / 免疫不全マウス / 造血器腫瘍

【研究成果の概要】

新しいがんの治療法としてエピジェネティック治療や腫瘍免疫療法が期待されている。しかしながら、これらの治療法が効果を発揮するメカニズムについては不明な点が多い。本研究では、マウス造血器腫瘍細胞を通常マウスと免疫不全マウスに移植する実験系を用いて、様々な薬剤の治療効果と腫瘍免疫の関係を検証した。その結果、DNAメチル化阻害剤やp53活性化薬の治療効果発現には腫瘍免疫が重要であることが判明した。またマウス骨髄異形成症候群モデルを用いて、ヒストン脱アセチル化阻害剤の有効性を証明した。これらは、今後エピジェネティック制御や腫瘍免疫を活用した新しい造血器腫瘍治療を開発するための基盤となる成果である。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】15H04855 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / MDS / ASXL1 / EZH2 / 白血病 / ABC-G2 / 骨髄ストローマ細胞 / クローン性造血 / 骨髄異形性症候群 / 遺伝子 / ノックインマウス / 造血器腫瘍

【研究成果の概要】

MDSは不均一な疾患群であり、遺伝子変異も多様である。本研究では、エピジェネティクス分子であるEZH2とASXL1変異に焦点を絞り、MDS病態の解明を目指した。ASXL1変異はH3K4me3抑制を介して、造血幹細胞の機能低下、赤芽球細胞の分化抑制を誘導する。
EZH2変異はマウスBMTモデルでMDSを発症したが、この際にH3K27me3抑制によるABC-G2の脱抑制が重要な役割を果たしていた。ABC-G2は造血器腫瘍においてはMDSに特異的に高かった。またABC-G2過剰発現のみでMDS様症状が発症した。これらの結果はABC-G2がMDS病態に深く関わっていることを示唆している。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】15H02544 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

造血腫瘍 / エピジェネティクス / ポリコーム群複合体 / Pcgf1 / Kdm2b / 造血幹細胞 / 骨髄球分化 / 血液 / 骨髄増殖性腫瘍 / 造血器腫瘍 / ポリコーム群遺伝子 / Ezh1 / Ezh2 / 骨髄異形成症候群

【研究成果の概要】

ポリコーム群複合体はヒストン修飾を介して転写を抑制的に制御する。polycomb repressive complex 1 (PRC1)は造血幹細胞の維持に重要な機能を有するが、バリアントPRC1複合体の存在が明らかとなり、その機能が注目されている。PRC1.1はRing1b, Pcgf1, Kdm2b, BcorからなるバリアントPRC1複合体である。遺伝子欠損マウスの解析から、PRC1.1遺伝子欠損マウスに造血幹細胞の造血再生活性に異常はなく、骨髄球系への分化が増強されることから、PRC1.1は造血幹細胞の骨髄球への分化を抑制的に制御することが明らかとなった。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】41,730千円 (直接経費: 32,100千円、間接経費: 9,630千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】24249054 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / 造血器腫瘍 / ポリコーム群遺伝子 / 骨髄異形成症候群 / 骨随異形成症候群 / ポリコーム群複合体

【研究成果の概要】

ポリコーム遺伝子Ezh2がマウス急性白血病モデルにおいて白血病幹細胞の維持と分化抑制に機能することを明らかにした (Blood 120:1107, 2012)。一方で、実際骨髄球系腫瘍で機能喪失型変異が認められるEzh2遺伝子をマウスで欠損させるとMDS/MPNあるいはMDSを発症すること、Tet2変異やRUNX1変異と合わせると、その病態が優位に促進されることを確認し (J Exp Med 210:2627, 2013; Nat Commun 5:4177, 2014)、EZH2機能不全のMDS, MDS/MPNにおける病因論的意義を明らかにした。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円)