【研究領域課題番号】20K07682 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

多発性骨髄腫 / CD26 / HDAC / アイソフォーム / 抗体 / エピジェネテイック制御 / ヒストン脱アセチル化酵素 / ヒト化抗CD26モノクローナル抗体 / NK細胞 / MDSC / Treg / CD26陰性骨髄腫 / HDACアイソフォーム / 非ヒストン蛋白 / アセチル化

【研究成果の概要】

これまでの研究において、ヒト破骨細胞にはCD26が機能的に発現し、多発性骨髄腫では、破骨細胞との共存により、骨髄腫細胞のCD26発現が増強することを見出した。そして、ヒト化抗CD26モノクローナル抗体投与が、破骨細胞分化を抑制し、CD26陽性骨髄腫細胞に対し、抗腫瘍効果を呈する機序を明らかにした。しかしながら、骨髄腫患者骨髄では、骨髄腫細胞のCD26発現は均一ではなく、症例によりCD26陰性骨髄腫細胞が存在することや、抗CD26抗体投与によりCD26陽性骨髄腫細胞のCD26発現が低下することが明らかとなった。腫瘍抗原の発現低下は、腫瘍免疫回避機構の1つであり、抗体投与に伴うCD26陽性骨髄腫細胞の後天的なCD26発現低下も、抗体治療抵抗性骨髄腫クローンの原因になると考えられる。そして、一連の研究過程において、CD26陰性骨髄腫細胞に汎HDAC阻害剤投与を行うと、そのCD26発現が誘導され、一様に陽性となることを新たに見出した。汎HDAC阻害薬は、広範なHDAC阻害による副作用が問題となり、高齢者を中心に罹患する難治性骨髄腫の臨床で、使用することには限界がある。そこで、HDACアイソフォームの選択的阻害によるエピジェネテイック制御が、骨髄腫細胞のCD26発現を誘導する機序を明らかにし、難治性CD26陰性骨髄腫に対し抗体療法と併用し、相加・相乗的な効果を示し、副作用を軽減する新規治療法の開発が重要と考えた。本研究では、骨髄腫において、CD26の発現・機能を制御するHDACアイソフォームの役割を解明し、CD26陰性骨髄腫の抗CD26抗体治療抵抗性を克服し、難治性骨髄腫クローンを根絶する新規治療法開発の探索を行う。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2020-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究領域課題番号】19H03519 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

CD26 / がん / スーパーエンハンサー / 抗体 / 核移行 / 分子標的療法 / Antibody-Drug Conjugate / 抗体療法 / RNAポリメラーゼII / 抗体抗がん剤結合薬ADC

【研究成果の概要】

がん細胞に高発現するCD26に対してヒト化抗体を開発し、本抗体が、がん細胞特異的にCD26・抗体を核内に移行させRNAポリメラーゼII(POL II)の転写を抑制し細胞増殖を阻害することを見出した。そこでがん特異的なスパーエンハンサー(SE)に関わるPOL IIの分子病理学的解析並びに抗体とPOL II阻害分子の結合による分子標的療法の開発を行った。その結果、POL II抑制がPOL IIリン酸化を阻害し、がん特異的SEの形成と機能を低下させること、各がん種に特徴的なSE構造が存在することを見出し、新規抗体-薬剤複合体の開発に成功し、がん特異的SEの抑制を通じた抗がん効果を見出した。

【研究の社会的意義】

がん特異的スパーエンハンサー(SE)による遺伝子制御機構が発見され、SEを標的とした治療法の開発が難治性がんにおいて期待されている。本研究では、SE形成におけるPOL IIの分子病理学的解析を通じて、POL II抑制がそのリン酸化を阻害し、がん特異的SEの形成と機能を低下させること、さらにがん細胞特異的に核移行する抗体とPOL II阻害剤を結合させた抗体-薬剤複合体を開発し、SE抑制を通じた抗がん効果を見出した。本抗体-薬剤複合体は、多くのがんに高発現しているCD26を細胞表面での第一の標的、核内POL IIを第二の標的、がん特異的SEを第三の標的とする、強力で安全性の高い治療法となりうる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)